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山东医药2014年第54卷第6期 · 综述与讲座 · 乙酰硫酸肝素在造血系统及 免疫系统中的作用 任红英 (中国医学科学院血液学研究所实验血液学国家重点实验室，天津300020) 关键词：乙酰硫酸肝素 ；造血干细胞；造血微环境；免疫细胞 doi：10．3969／j．issn．1002-266X．2014．06．038 中图分类号：R551 文献标志码：A 文章编号：1002-266X(2014)06-0094-03 乙酰硫酸肝素是一种线性多糖，广泛存在于细 成，造血干细胞在骨髓造血微环境中进行 自我更新 胞表面和细胞外基质中，并在此与生长因子、生长因 和分化，并接受来 自造血微环境中的多种信号调节， 子结合蛋 白、细胞外蛋 白酶、蛋 白酶抑制剂、化学物 维持和调节造血干细胞增殖与分化的平衡。乙酰硫 质和黏附蛋白相互作用。乙酰硫酸肝素在造血系统 酸肝素作为重要的细胞外基质成份，在几种重要微 及免疫系统中的重要作用已引起了学者们的广泛重 环境成份包括血管龛、成骨龛以及基质细胞龛 中起 视 ，对乙酰硫酸肝素合成调控和功能研究有了很 到桥梁和链接作用 。 大进展。现将近年来对乙酰硫酸肝素在造血调控 以 2．1 乙酰硫酸肝素与成骨龛 与骨发育有密切关 及免疫学方面作用的研究进展综述如下。 系的骨髓成骨龛是骨髓造血微环境的重要组成部 1 乙酰硫酸肝素的化学结构 分，主要由成骨细胞组成，是造血干细胞存在和 自我 乙酰硫酸肝素是一种线性多糖结构，由葡糖胺、 更新的重要场所。乙酰硫酸肝素蛋 白多糖是骨的重 糖醛酸和双糖的重复单元构成，并带有不同的硫化聚 要细胞外基质成份，在骨的模式、分化、生长和稳态 合物，长度由50～200个双糖组成。乙酰硫酸肝素的 中起着重要的调节作用。乙酰硫酸肝素缺失可引起 生物合成由木糖黏附到特异的HSPG核心蛋白的丝 成骨龛的破坏，导致骨髓造血异常 J。 氨酸残基上引发，随后形成葡糖醛酸一半乳糖一半乳 2．2 乙酰硫酸肝素与基质细胞龛 骨髓基质细 糖一丝氨酸(GlcA—Ga1．Gal—Xy1)的链状结构。随着该 胞能够合成并表达乙酰硫酸肝素，而且乙酰硫酸 糖链合成的延长，一系列相关的酶参加了该反应。成 肝素能够与许多骨髓基质细胞分泌 的相关生长 熟乙酰硫酸肝素在结构上是高度特异性的，拥有能够 因子相互作用 ，调节骨髓造血并促进多种造血因 结合多种配体结合位点的结构基础，发挥调节多种生 子分泌 ，起到造血支持作用。研究发现乙酰硫酸 物学功能的作用，包括细胞的增殖和分化 J。最近研 肝素在造血干细胞 自我更新和归巢 中有重要作 究显示，乙酰硫酸肝素生物合成相关的基因敲除小鼠 用_5J。乙酰硫酸肝素能够结合与递呈相关 的生 表现出不同的缺陷表型，包括早期发育缺陷(Extl、 长因子及信号分子，作用于造血微环境调节骨髓 Ext2敲除)、新生小鼠死亡 (Ndstl敲除)及肝素合成 造血。Extl基 因在乙酰硫酸肝素生物合成过程 受限(Ndst2敲除)J。利用携带 Mx启动子调控Cre 中O一位硫化之前发挥作用，该基因敲除后 ，乙酰 (Mx—Cre)的转基因小鼠或血管生成素受体2(Tie2) 硫酸肝素的硫化模式将受到影响 ，导致糖链无法 等条件生『基因敲除小鼠模型，有助于研究乙酰硫酸肝 正常延长 ，从而 乙酰硫酸肝素失活。研究发现 ， 素合成相关的Extl、NDST等基因缺失后对骨髓造血 通过条件性敲除小鼠骨髓中Extl基因后 ，乙酰硫 和血管发育的影响。 酸肝素失活，导致小鼠造血功能障碍。而且胚胎 2 乙酰硫酸肝素对骨髓造血微环境的影响 干细胞中EXT1基因缺失后将不能向