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B7 分子家族在肿瘤免疫治疗中的应用1 孙思庆 综述 黄培林审校 东南大学医学院，南京（210009 ） E-mail：hpl@ 摘 要：B7 分子是重要的协同刺激信号,缺乏其有效表达将导致免疫系统对肿瘤细胞的逃 避免疫监控。本文就B7 分子特征、在肿瘤中的表达、调控及相应治疗策略的研究进展加以 综述。 关键词： B7 分子 肿瘤 免疫 中图分类号：R733. 72 免疫应答过程中，激发抗原特异性T细胞应答需要两个信号的介导，第Ι信号由TCR/CD3 复合物与组织相容性抗原复合物（MHCΙ、Ⅱ分子）相互作用和识别所致，是抗原特异性的； 第 Ⅱ信号是协同刺激信号，主要由B7家族分子和CD28分子介导，不受MHC分子限制，为非 抗原特异性的，若缺乏其将导致免疫失活（anergey ）。因此，对由共刺激信号与粘附分子组 成的第Ⅱ信号进行调控可提高对肿瘤的特异性免疫反应并予以清除。 1．B7分子 B7分子在1982年由Clark于B细胞表面发现，目前研究认为，B7分子是主要的活化淋巴 细胞（尤其是T细胞）的第Ⅱ信号分子之一。B7分子属于免疫球蛋白超家族成员，主要表达 于抗原提呈细胞（antigen presenting cells，APCs ）表面，目前已知至少包括两个成员：B7-1 （CD80 ）、B7-2 （CD86 ）。B7-1为Ι型跨膜蛋白，分子量为44KD ，胞外功能区有216个氨基 酸残基，胞内有19个氨基酸残基，胞外区有一个IgV区和IgC2区。B7-2含有306 个氨基酸残 基，胞外220个，胞内60个，胞外区亦含有两个Ig样的功能区。B7 由人类基因3q13.3-3q21编 码,B7-1与B7-2有25% 的氨基酸同源性，胞外功能区结构相似，胞内区显著不同，B7-2 的胞 内区较长，含有3个蛋白磷酸化位点，这可能成为B7-2是活化T细胞主要的共刺激信号的分 子基础。 在生理状态下，B7分子的表达受到严格的调控[1] 。体外实验证实，B7-1主要表达于树突 状细胞（dendritic cells，DCs ）系统，如：在皮肤组织中的郎格罕氏细胞；分布于脾、淋巴 结、胸腺的T淋巴细胞富集区的并指状DCs （interdigitating DCs，IDC ）；引流淋巴细胞内的 隐蔽细胞（veiled cell ，VC ），慢性肉芽肿时浸润的单核细胞；滤泡状淋巴细胞等；而体内实 验发现B7-1还可表达在激活的B细胞与单核细胞。B7-2表达情况与B7-1相似，略有区别的是， 前者可表达在静息单核细胞（resting monocyte ）。另外， B7-2在B细胞上的表达比B7-1早。 未经刺激的APCs表面几无B7分子表达，仅B7-2少量表达于胸腺树突状细胞。外周血DCs经 培养后，迅速表达B7-1 、B7-2 ；从CD34+干、祖细胞培养而来的DCs ，其B7-1 的表达先于B7-2 。 生理状态下，APCs一旦受抗原（病原微生物、肿瘤因子等）到刺激，其表面B7分子表达很 快增高，通常在24小时达到高峰。此外，有文献[2]报道，B7分子表达于激活的T细胞，此时， T细胞表现出抗原提呈功能，高表达MHCΙ、Ⅱ分子，引起免疫应答。一些细胞因子可以影 响B7分子的表达，如IL-10 、LI-4 、GM-CSF和γ-干扰素等。IL-10可抑制巨噬细胞表达B7-1 、 B7-2 ，并下调皮肤DCs表达B7-2分子，γ-干扰素可诱导单核细胞表达B7分子[3] 。外源性免疫 抑制剂地塞米松、环孢菌素有明显的下调B7-1 、B7-2表达的作用[4] 。B7与T细胞表面的受体 1 本课题得到高等学校博士学科点专项科研基金资助（20040286035 ） -1- CD28和CTLA-4形成受体/配基对，相互作用调控T细胞的增殖、活化，是机体免疫发生的主 要路径。CD28和CTLA-4 （CD152 ），它们亦为免疫球蛋白超家族成员，以单体或同源二聚 体形式存在于T细胞表面。效应性Th细胞分为两大亚群—Th1 、Th2 ，