P53与膀胱肿瘤关系的研究进展.pdfVIP

Medicine，2009，Vol10，No12 实用临床医学2009年第10卷第12期PracticalClinical P53与膀胱肿瘤关系的研究进展 石银川8(综述)，黄红卫6(审校) (南昌大学a．研究生院医学部2006级；b．第二附属医院泌尿外科，南昌330006) 关键词：膀胱肿瘤；P53；P53突变基因谱；治疗 中图分类号：R737．14文献标识码：A 膀胱肿瘤是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，随着工业发 2 P53与膀胱肿瘤发生、发展的关系 展，环境中致癌因素增多，其发生率有上升趋势。近年来，大 Wt—P53与细胞核有高度的亲合性，能抑制DNA合成、 量的分子生物学研究认为，它的发生、发展涉及多基因、多因 LiulI 复制和增殖。RebassaM等n3报道，膀胱肿瘤中P53 素，是致癌物质引起基因异常表达的结果[1]。研究各种化学 的突变率为30％～60％。有研究认为，P53突变和膀胱肿瘤 致癌物质的作用机制，寻找敏感、特异的生物学标志物对指 的发生发展密切相关[4]。这是因为当wt—P53发生突变后， 导临床诊断、治疗和预后观察极为重要。而膀胱肿瘤中突变 因其构象发生改变，对DNA抑制的作用下降，使恶性细胞 最广泛、最频繁的抑癌基因是P53，在有致癌环境时它的突 逃避P53的调节而得以永生化。有研究显示，膀胱肿瘤组织 变或失活可能引起细胞恶性转化。本文就P53与膀胱肿瘤 P53蛋白免疫组化检测阳性者，其术后复发率(78％)显著高 的关系作一综述。 于阴性者(36％)，故可以根据P53在组织中的表达情况对膀 1 P53的结构 胱肿瘤患者进行预后判断。另有少部分研究发现膀胱肿瘤 人类P53基因位于染色体17p13．1，全长16～20kb，含 有无转移其组织P53阳性表达率均约为50％，认为P53基 有11个外显子和10个内含子，编码393个氨基酸，相对分因与膀胱肿瘤的进展无相关性[5]。出现上述相反结果的可 子量为53000。野生型P53基因可分为3部分：第1部分为能原因有：①各种检测方法敏感性和阳性标准的差异性；② 含转录激活结构域和抑制结构域，定位于1～95Aa的酸性 所使用的P53抗体识别位点的差异性；③P53在个体肿瘤发 展中因受影响因素不同而差异性表达。 氨基末端，此区也是P53基因与P14ARF、Mdm-2和P30结 合的区域；第2部分是能与特异性识别的DNA序列结合的 3膀胱肿瘤P53突变基因谱 102～292 Aa中央核心区，P53基因的5个保守序列有4个 分析基因突变的方法目前多采用单链构象多态性分析、 位于此区，这4个保守序列是中央核心区功能执行的重要结 限制性片段长度多态性分析和直接序列分析。在膀胱肿瘤 构E1]。对存在P53基因突变的肿瘤的进一步检测发现，97％或肿瘤细胞系中基因突变率为10％～35％，LOH为50％～ 的P53基因突变集中于中央核心区，其中75％以上为错义70％。插入和缺失率约为10％，一般插入1～4bp，缺失2～ 22 V 突变[2]，突变改变了P53基因的立体结构或影响其与DNAbp[6。7]。Witliamson 的结合而使P53基因功能丧失，第3部分为300～393Aa的 胱肿瘤和肿瘤细胞系中的突变率进行了系统性测定，发现 碱性羧基末端，包括四聚体寡聚化结构域、非特异DNA结 合区域及3个核定位信号和1个核输出信号。核定位信号 介导P53蛋白定位于胞核内，核输出信号则具有介导P534～8突变率最高。20例P53基因突变中，12例为错义突 蛋白从胞核穿梭入胞质的功能。ZhangY等[3]发现P53基变，6例无义突变，3例缺失，2例插入，由于其中3例为2种 因氨基末端11～27Aa存在第2个核输出信号，与已发现的 突变形式，故共有23种突变。另外13种点突变中仅有1种 核输出信号协同调节P53蛋白在胞核和胞质问的穿梭。 为C