PDE5在ED治疗中的靶向作用.docVIP

PDE5在ED治疗中的靶向作用 　　作者简介：胡俊东(1975)，男，主治医师. 　　(1. 湖北孝昌县第一人民医院泌尿外科，湖北孝昌 432900;2. 华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科，湖北武汉 430030) 　　【关键词】 ED 　　作为细胞内信号传导的第二信使，cAMP和cGMP在细胞的生命活动中有重要的意义，细胞内cAMP和cGMP水平的调控是由环化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)的水解作用来实现。PDEs能特异性地催化环嘌呤核苷酸的3′，5′磷酸二酯键，水解生成相应的无活性的5′GMP或5′AMP。自1962年Sutherland和Rall首次发现对细胞内第二信使cGMP和 cAMP具有水解活性的PDE以来，现确定PDEs家族已有11个基因家族，而且每个家族又有数目不等的亚型，它们对底物的专一性、抑制剂的敏感性和钙/钙调蛋白的依赖性的各不相同。 　　阴茎勃起本质上是一系列神经血管活动，随着人们对其活动过程认识的不断加深，临床上治疗阴茎勃起功能障碍(ED)也发生了深刻的变化。近来PDE5作为研发ED治疗手段的新靶点，已取得了可喜的成绩。本文就其研究的进展作一综述。 　　1 NOcGMP信号转导途径在阴茎勃起中的作用 　　近20年来，阴茎勃起机制的研究取得了许多重大的成就，其中NOcGMP信号转导途径在阴茎勃起中的重要作用已得到公认。NO是一种结构简单的无机气体，其化学性质活泼，半衰期极短，可自由穿过细胞膜，作用于细胞内的靶分子，不需要任何受体的介导，通过cGMP途径，在阴茎勃起过程中发挥作用。当受到各种性刺激作用后，神经元发放的冲动引起副交感神经的非肾上腺能非胆碱能神经释放NO以及血管内皮细胞释放NO[1]，NO结合可溶性的鸟苷酸环化酶，使GTP转化为cGMP，从而细胞内的cGMP浓度升高[13]，cGMP可激活cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)，引起细胞内的钙浓度降低，从而导致阴茎海绵体及阴茎动脉平滑肌舒张，这样流向阴茎海绵体的血流增加，阴茎胀大，阴茎的静脉回流也因阴茎胀大而受阻，最后阴茎勃起[12]。阴茎海绵体的cGMP浓度的高低由鸟苷酸环化酶的合成与PDE5的降解速率所决定，当减少或停止性刺激后，或射精后的肾上腺能神经通路作用，cGMP的水解超过合成，阴茎也逐渐疲软。因为心理性的、激素、药物、神经性或血管性的因素影响上述NOcGMP信号转导途径，则可导致阴茎勃起功能障碍(ED)[2]。 　　2 PDEs和PDE5 　　在哺乳动物组织，已被发现的11种PDEs家族成员中，PDE1PDE6已被研究多年，但是关于它们的分布以及功能特点还存在着一些分歧;近来被发现的PDE7PDE11的组织学分布以及功能特点也不太清楚[45]。PDEs在调节多种生理功能中起着非常重要的作用，在机体的各种组织中均见分布，但是不同的组织细胞的PDEs种类和数量分布不同[6]。PDEs的作用有底物特异性，PDE5、PDE6、PDE9对cGMP特异性作用，PDE4、PDE7、PDE8对cAMP特异性作用，PDE1、PDE2、PDE3、PDE10、PDE11则既作用于cGMP又可作用于cAMP，但有时对这两种底物的酶促活性不同，例如，PDE3虽然对cGMP和cAMP有相似的亲和力，但其对cGMP的酶促活性较cAMP的要低[1,5]。 　　PDE5在人阴茎海绵体平滑肌组织中含量非常丰富，而且是该组织最主要的PDE[7]。另外，免疫组化研究发现，PDE5在血管和支气管平滑肌、血小板等细胞中也有分布，但是在心肌收缩及传导组织中PDE5的存在与否仍有争议[6,9,11]。除了PDE5外，阴茎海绵体平滑肌细胞尚有其它类型的PDE被发现，但是这些种类的PDE对阴茎勃起的作用甚微，不能调节cGMP的水平而足以引起阴茎的勃起。 　　3 PDE5抑制剂治疗ED的理论基础 　　PDE5是cGMP特异性的PDE，cGMP或西地那非作用于PDE5催化部位后，刺激cGMP结合在PDE5的变构部位，从而导致PDE5的调节单位被PKG磷酸化，PDE5的磷酸化使其催化部位、变构部位对cGMP的亲和力增加，这些变化负反馈调节cGMP[1]。这也提示当cGMP的浓度增加，PDE5对西地那非的亲和力增加，从而形成药效作用的正反馈作用。 　　PDE5抑制剂结构上类似cGMP，在PDE5的催化部位与cGMP相竞争，当cGMP的合成增加时，PDE5抑制剂通过减少cGMP的降解而使cGMP的浓度增高，这也是PDE5抑制剂治疗ED的理论基础。 　　4 PDE5在ED治疗中的靶向作用 　　4.1 ED的西地那非治疗 　　西地那非是一种高选择性的竞争性的PDE5抑制剂