三氧化二砷在白血病及恶性血液病治疗中的临床应用.pdfVIP

《癌症进展》杂志编辑部 三氧化二砷在白血病及恶性血液病治疗中的临床应用 马 军 哈尔滨血液病肿瘤研究所，哈尔滨150010 关键词 三氧化二砷 白血病 恶性血液病 中图分类号 R733.7.R730.53 文献标识码 A 三氧化二砷的临床应用历史 砷 （arsenic，AS）位于元素周期表上的第33 位，原子量74.92 ，属于氮族元素，是广泛分布于环境中 的自然物质，作为微量元素存在于正常人体内，总量为 14～21mg。无机砷化物主要有三种类型:红色砷化 物，主要成分为二硫化二砷 （AS 2 S 2 ）;黄色砷化物，主要成分为三硫化二砷 （AS 2 S 3 ）; 白色砷化物，主要成分为三氧化二砷 （AS 2 O 3 ）。 中医药学用于临床治疗的砷剂主要有砒石、砒霜、雄黄和雌黄。砒霜是一味古老的中药，《本草纲目》 早有记载 “砒口大热大素之药，而砒霜之毒尤烈”，砒石经升华药成为砒霜，其主要化学成分为三氧化二砷 （arsenic trioxide，AS 2 O 3 ）是一种以毒攻毒的中药，《如太平圣惠方》用砒黄丸治疗诸恶疮肿，时而有出奇制胜的效果。1971 年哈尔滨医科大学第一医院韩太云药师随医疗队下乡巡回医疗。偶然发现林甸县民主公社卫生院一位老中 医民间秘方中药，主要以砒霜外用治疗淋巴腺结核，后韩太云药师将其改制成水针剂肌注治疗各种癌症及 白血病，分别命名为 “713 ”、“癌灵一号”以后张亭栋教授、金镇敬教授、孙鸿德教授、张鹏教授及本文作 者相继报道了对急性早幼粒细胞白血病 （APL ）治疗的成功经验。完全缓解率为65.6～91.5% 。而且对复发 难治性APL 也获得了72.3%～80.2%的完全缓解率。三氧化二砷已经成为治疗APL 特别是复 发的APL 最有效的药物之一 〔1〕 。 三氧化二砷治疗APL 的原理及方法 三氧化二砷治疗APL 主要是细胞凋亡和诱导分化的靶向治疗，但真正确切的作用机制尚未完全确定。 诱导细胞凋亡和分化作用 1994 年本文作者发现三氧化二砷治疗APL 机制主要是诱导细胞凋亡。治 疗后的APL 可发现较多的细胞凋亡现象，引起了国内外学者的关注。1996 年陈竺和作者发表了三氧化二砷 可引起 APL 细胞凋亡的研究。被 Science 杂志称为创新性发明。实验及临床研究表明三氧化二砷可活化 cysteine-proeeases （caspases ）进而启动APL 细胞凋亡。 抑制血管新生物作用 肿瘤血管形成是肿瘤恶性生长、浸润和转移的形态学基础，且与预后有着密切 关系。以不同浓度AS 2 O 3 从 （0.01～5mg.ml ）处理人类脐静脉内皮细胞 （human umbilical vein en-dothial cells ，HUVECS）结 果表明此细胞因三氧化二砷产生显著的活化性形态改变，使内皮细胞产生了凋亡作用，这种现象与剂量依 赖和时间依赖有密切关系。 细胞毒抑制肿瘤生长 三氧化二砷有原浆毒作用，可抑制干扰机体内含巯基的酶或蛋白质活性，主要 影响丙酮酸氧化酶、丙酮酸脱氢酶、磷酸脂酶、细胞色素酶和脱氧核糖核酸聚合酶，直接干扰细胞代谢过 程。 三氧化二砷诱导细胞凋亡过程中可抑制酪氨酸蛋白激酶活性 近年来实验研究表明，三氧化二砷可抑 《癌症进展》杂志编辑部 制慢性粒细胞白血病（CML）细胞株（如K562）的ABL 蛋白酪氨酸激酶活性。主要是通过凋亡作用使CML 病人缓解。近年哈血研所所应用STI-571 和三氧化二砷联合应用可使BCR.ABL 阳性的CML 急性髓系白血 病变的病人获得完全缓解。 三氧化二砷用法及用量 三氧化二砷主要是静脉输注，0.15mg. （kg ·d ）或5mg. （m 2 ·d ）用5%萄葡糖或0.9%氯化钠100～500ml 稀释，静脉输注2～4 小时，如有急性血管反应可延 长输注时间 〔1〕 。 三氧化二砷的临床应用 急性APL 及复发APL 治疗 三氧化二砷治疗 APL，现已经成为治疗APL 的首选药物之一。综述哈尔滨小组共378 例初治APL 病人治疗观察，用 药总量一般在180～670mg，平均310mg，时间从18～67 天，平均31 天即可血液学缓解 （CR ）。CR 率为 76.4%～90.4%，NR 率9.6%～15.4%