兽药临床前毒理学评价试验指导原则.pdfVIP

兽药临床前毒理学评价试验指导原则 一、概述 （一）定义与目的 为保障新兽药对使用对象动物（靶动物）的安全，特别是人的食品消费安全， 必须对临床前兽药的毒理学（或安全性）进行评价。目前，对兽药的安全性进行 评价一般采取毒理学评价方法，包括三性（急性、亚慢性、慢性毒性）试验和三 致（致突变、致畸、致癌）试验，以预测新兽药的安全性。临床前药物毒理学评 价的目的是预测临床用药的安全性，为临床试验提供可靠的参考。毒理学评价结 果不但为最后确定该化合物是否可以作为新兽药使用提供科学依据，还是制订动 物性食品中最高残留限量（MRL ）的重要依据。 （二）适用范围 本指导原则适用于评价兽用化学药品（化学合成药、抗生素、药物饲料添加 剂）及消毒剂临床前的安全性。 二、毒理学评价程序及内容 兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段，具体研究内容如下： （一）第一阶段：急性毒理学试验阶段 1.经口LD50 的测定：所有用途的原料药必做； 2.注射途径LD50 的测定：注射用原料药必做，肌注、皮下注射或腹腔注射 途径任选一种； 3.经皮LD50 的测定：供皮肤给药的原料药必做； 4.皮肤刺激试验：供注射和透皮吸收的制剂必做； 5.肌肉刺激试验：供肌内注射的制剂必做； 6.眼结膜刺激试验：眼科用、喷雾和易挥发的制剂必做； 7.粘膜刺激试验：子宫注入剂、喷雾和易挥发的制剂必做； 8.溶血性试验：静脉注射用制剂必做。 （二）第二阶段：亚慢性毒性试验阶段 研究内容有：30～90 天亚慢性毒性试验：所有原料药必做； （三）第三阶段：致突变试验阶段 原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做此阶段试验。 1.Ames 试验，必做； 2.小鼠骨髓细胞微核试验，必做； 3.小鼠精子畸形试验或睾丸精原细胞染色体畸变分析试验任选一项，必做； 4.小鼠骨髓细胞染色体畸变分析试验，必要时选做； 5.显性致死试验，必要时选做； 以上致突变试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、 体内和体外试验相结合的原则，任何原料药不能低于三项，必要时做四至五项； 如果在1～3 项试验有阳性结果或可疑时，可选做第4 、5 项试验。 （四）第四阶段：生殖毒性试验阶段 原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做此阶段试验。 1.传统致畸胎试验：所有原料药必做； 2.繁殖毒性试验：选做；如果做此项试验，可不做第1 项试验。 （五）第五阶段：慢性毒理学试验（包括致癌试验）阶段 1.慢性毒性试验：作药物饲料添加剂使用的原料药必做； 2.致癌试验：致突变试验有阳性结果、可疑有致癌作用的原料药必做。 三、毒理学评价试验结果的评定 （一）急性毒理学试验阶段 如经口LD50 小于10mg/kg 体重的原料药或小于靶动物可能摄入量10 倍的药 物饲料添加剂，一般放弃该供试药品用作为兽药使用，不再继续其他毒理学试验。 （二）亚慢性毒性试验阶段 中毒剂量小于推荐剂量2～3 倍的各种原料药一般不能作为兽药使用，蓄积 系数小于3 的原料药一般不能作为药物饲料添加剂使用。 （三）致突变试验阶段 三项试验中有一项是阳性结果的原料药一般不能用于食品动物，如果此原料 药特别重要必须补做1～2 项其他毒理学试验，并要通过致癌试验进行确证。 （四）生殖毒性试验阶段 最小致畸剂量小于推荐剂量3 倍的药物不能用于怀孕动物；有明显繁殖毒性 的药物一般不能用于种畜。 （五）慢性毒性阶段 致癌试验结果阳性或可疑的原料药一般不能用于食品动物。 四、评定程序各阶段试验的选择原则 （一）兽用化学药品毒理学评价试验的选择原则 1.国内外未上市销售的原料 必需进行上述五个阶段的试验，并提供相应的试验报告，如果第一、二、三、 四阶段试验能证明该产品无致癌性、不是长期用药的原料药可不进行第五阶段试 验。 2 国外已上市销售但国内未上市销售的原料 必须进行第一阶段试验，并提供相应的试验报告；并同时提供国外同产品第 一、二、三、四、五阶段的文献资料。 3.改变国内外已上市销售的原料（如成盐、成脂、改变碱根）