核转录因子NFKB在脑缺血再灌注中的作用机制的研究.docVIP

核转录因子NF-KB对脑缺血再灌注干预机制的研究进展 于凌志1贾孟辉2,3付慧玲2 王佩佩2 左艳丽1刘丽2 李占涛1 苏丹1 （1．宁夏医科大学中医学院 宁夏银川 750004; 2.宁夏医科大学第二附属医院 宁夏银川 750001； 3. 回医药现代化省部共建教育部重点实验室 宁夏银川 750004） 【摘要】核转录因子NF- KB是存在于脑组织多种细胞内的一种具有多项转录作用的调节因子，在脑缺血再灌注损伤时被激活，进而启动相关靶基因的转录,参与炎症反应、免疫反应、细胞凋亡和自由基损伤等生理病理过程。因此,对NF-KB作用机制的深入研究,对于缺血性脑血管疾病的临床防治具有重要意义。 【关键词】核转录因子NF- KB；脑缺血再灌注；炎症反应；细胞凋亡；自由基损伤 NF-KB(nuclear factor of kappa B)是一种核转录因子[1]。是B淋巴细胞前体细胞中发现的一种核蛋白,是细胞内信号转导的中间枢纽,参与机体的生长发育过程及组织病变的病理过程。作为一种多向性转录调节蛋白,其主要作用是调控编码多种细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞豁附分子、免疫受体、氧化应激相关酶、转录因子、急性时相蛋白等,参与免疫、炎症、细胞凋亡等生理和病理过程中的基因表达调控。近年来，NF-KB对脑缺血再灌注的干预研究方兴未艾、进展顺利。兹综述之，谨供同道参考。 1 NF-KB的结构、特征和生物学特点 1986年,Sen和Baltimore[2]首次报道从成熟B淋巴细胞的核抽提物中,检测到了一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子上一段10bp的核苷酸序列(GGGACTTTCC)特异结合的核蛋白,称为NF-KB。NF -KB属于Rel蛋白家族,有5种亚单位:RelA(p65)、RelB、c-Rel、pl05 /P50(NF-KBl)和P100/p52(NF-KB2)。NF-KB所有的亚单位N端有一段相同的结构域,具备形成二聚体、核转移、结合特定DNA的特性。生理状态下,NF-kB的五个亚单位两两结合,以同源或异源二聚体形式存在,各自发挥不同的生理功能。P50/65 二聚体生物体生理和病理过程中发挥着重要的作用,是所有二聚体中最常见的蛋白质。 NF-KB几乎存在于所有类型细胞中。在神经系统中,NF-KB广泛分布于神经细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。NF-KB受多个水平的调节,主要在其抑制剂IKB蛋白水平接受调节。在静息细胞中,p50/65 二聚体与其抑制剂IKB结合形成三聚体,IKB可以遮盖p50/65 二聚体的核转移位点,使P50/65 二聚体以失活状态存在于胞架中。脑缺血再灌注时各种细胞因子、炎症因子、氧化应激、钙超载及兴奋性氨基酸均可使NF-KB活化。NF-KB是炎症反应的中枢,也是细胞内信号转导途径的中间枢纽,其活化后与DNA特定序列结合，诱导相关基因转录和表达从而激活炎症因子及细胞因子，导致缺血后炎症反应的发生[3]。 2 NF-KB与脑缺血再灌注损伤 2.1 NF-KB与脑缺血再灌注损伤及其参与机制 脑缺血再灌注损伤指缺血脑组织恢复血液再灌注后,脑组织损伤反而较缺血前加重的现象[4]缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程,多种因素与其中,包括炎症反应、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、自由基等[5]。NF-KB在脑缺血再灌注损伤中的作用机制主要通过下述几个途径来实现: (1)促进炎症的发生发展。(2)诱导细胞凋亡。(3)介导自由基损伤。以上所述几 种机制都不是孤立的发挥作用,它们互为因果,相互促进,加重了脑缺血损伤。但Clemens等——————————————————————————————————————— 基金项目：国家自然科学基金;银川市科技攻关课题（2012017） 作者简介：于凌志（1987-），男，在读硕士研究生。研究方向：中医药、回医药防治心脑血管疾病的 理论和临床研究。E-mail:806431921@ 研究表明, 24 h内的一过性NF-KB活化诱导神经元保护因子的表达,保护缺血性脑损伤,而在海马神经元中的持续表达,可促使海马区神经元死亡。因此,NF-KB的表达具有 双面性,过度的表达导致各种损伤,完全不表达则不利于自身保护,但把NF-KB活化控制在什 么范围及如何选择性的阻断NF -KB核转录过程的损伤作用,有待进一步研究。 2.2 NF-KB与炎症反应 炎症反应所致的继发性脑损害是缺血再灌注损伤的主要原因。白细胞穿越血脑屏障进入脑实质是脑缺血再灌注后炎症反应的关键步骤。在缺血大脑半球区域聚集的中性粒细胞与内皮细胞结合, 堵塞再通的毛细血管, 导致灌注缺损, 恶化组织损伤[6]。近年来脑缺血再灌注损伤中炎