第十一章 激素56.ppt

11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17α-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 （11β，17β）-11-[4-（Dimethylamino）phenyl]-17β-hydroxy-17α-（1-propynyl）estra-4，9-dien-3-one 米非司酮 4 4 9 3 1 Mifepristone 与炔诺酮相比，在三个位置上进行了结构修饰 Ａ Ｄ Ｂ Ｃ 在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性转变为抗孕激素作用）。 C-17α位由丙炔基代替传统的乙炔基（除使其保持口服活性外，还因丙炔基更加稳定）。 引入了?9（使整个甾体母核共轭性增加）。 因其以上的结构特点使它比其他常用的甾体抗孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系。 炔诺酮的合成中间体 米非司酮 氢迁移脱酰基 脱氢 亲核加成 环氧化 环氧化 乙炔化 开环脱水 氢迁移 开环氢迁移 引入取代基 米非司酮在靶细胞上竞争性抑制孕激素。 - 黄体期和妊娠期的激素 妊娠早期使用可诱发流产。 抗早孕时与前列腺素类药合用。 -如口服200mg后再口服1mg 对早孕妇女可获得90～95%的完全流产率 前列腺素类 口服吸收迅速。 在肝脏中有明显首过效应。 米非司酮 代谢 代谢 代谢 代谢 N-去甲基化物 N-双去甲基化物 丙炔醇 Adrenal Cortical Hormone 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。 到目前为止，共分离到47种甾类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松。 按其生理作用特点分为盐皮质激素及糖皮质激素。 有醛固酮及去氧皮质酮 -主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡 -本身的临床用途不确切 -代谢拮抗物作为利尿剂 如：螺内酯 为皮质激素中最重要的一类。 对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激、抗炎、抗毒素等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。 孕甾烷基本母核和含有△4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧。 17位含有羟基时为可的松类化合物。 17位无羟基时为皮质酮类化合物。 ４ ３ 20 21 11 17 * * * * * * * 孕激素是由黄体所分泌，与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。 主要用于保护妊娠，它与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药。 合成孕甾烷类药有孕激素类和肾上腺皮质激素类 肾上腺皮质激素 10 10 10 10 13 13 13 13 17 17 17 17 9 20 21 11 20 21 11 11 11 4 3 孕激素 孕甾-4-烯-3,20-二酮,又名孕酮 Pregna-4-ene-3,20-dione 1 3 4 17 18 19 20 21 黄体酮 Progesterone ★为天然存在孕酮类孕激素 孕甾烷母核 含4 -烯 3，20 -二酮 1 ３ ４ 17 20 在黄体酮17α位引入羟基,孕激素作用降低。但羟基成酯后，作用增强而持久。 为获得可口服并长效孕激素，对黄体酮进行了大量结构改造 10 13 21 6 在黄体酮17α位引入酰氧基，阻止在20位的代谢，得到长效的己酸孕酮。 在黄体酮17α位引入酰氧基，并在6位引入甲基、双键或氯原子等可进一步阻止在4位、3位、6位的代谢，得到可口服、长效、强效的合成孕激素：醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮，其活性分别为炔诺酮的20、12及50倍。 1 2 3 4 5 6 17 20 21 6 4 3 己酸孕酮 醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸甲地孕酮口服、注射给药作用分别为黄体酮75倍和50倍，其与雌激素合用为长效、缓释、局部使用等多种避孕药的主药 1 1 1 4 4 4 3 3 3 6 6 6 17 17 17 目前常用的孕激素药物 ６α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯 ６α-17-Hydroxy-6-methylpregn-4-ene-3,20-dione acetate Medroxyprogesterone Acetate 醋酸甲羟孕酮 4 6 17 可口服 口服进入体内通过还原酶作用易代谢失活。代谢发生在4-烯、3-酮、20 - 酮处；及6位羟基化，16位和17位氧化。 4 3 20 20 20 20 3 3 3 4 4 4 代谢 代谢 代谢 代谢 6 ★仅能肌注给药 4 19 16 17 6 ４ 3 （17α）-17β-羟基-19-去甲孕甾