离体动作电位记录在药物延长QT间期安全性评价中应用.pdfVIP

中文摘要 离体动作电位记录在延长QT间期药物安全性评价 中的应用 摘 要 QT间期指体表心电图上QRS波群Q波的起始点到T 波恢复到基线的时间，代表心室去极化和复极化过程，心室 复极化过程延迟即引起QT间期的延长。QT间期延长的结 果是大大增加心脏发生室性心动过速的危险，最严重的后果 de 是引发尖端扭转型室性心动过速(torsade pointes。Tdp)， Tdp很易转为室颤而发生猝死。近年来发现许多药物由于抑 ether-a．go．go．related 长，此类药物涉及各个系统治疗药物，除延迟复极的抗心律 失常药外，常见药物包括抗组胺药、抗精神失常药及抗菌药。 药物引发的心电图QT间期延长，虽然发生率不高，但潜在 危险性大，严重可诱发Tdp甚至猝死。对这类药物潜在致 命性威胁的认识和管理亦引起国内外的广泛重视。人用药品 注册技术要求国际协调会(ICH)发布了“人用药品延迟心 室复极化(QT间期延长)潜在作用的非临床评价”指导原 则，原则要求对QT间期延长药物的非临床安全性评价包 括：1)采用离体动物或人体心脏细胞、培养心脏细胞系或 克隆人离子通道的异种表达体系测定离子流。2)在离体心 脏标本进行动作电位参数测定，或在麻醉动物中进行能体现 动作电位周期的特异性电生理参数检测。3)测定清醒或麻 醉动物的ECG参数。4)在离体心脏标本或动物进行致心律 中文摘要 失常作用测定。通过上述体内、外4个不同功能水平的研究， 全面评估药物潜在的致心律失常危险I生。 目前我国对药物延长QT间期的认识处于起步阶段，尚 未见到开展相关的研究工作。作为建立“QT间期延长药物 安全性评价体系的一部分，本研究利用传统电生理记录方 法，建立体外动作电位参数测定的评价方法，并利用此方法 评价了两种中药成分雷公藤红素、乌头碱对动作电位参数的 影响。研究对预测药物不良反应及新药研发过程中合理评估 药物研发前景具重要意义。 一评价药物延长QT间期动作电位参数的选择 目的：确定与药物诱发尖端扭转型室性心动过速相关 的动作电位参数指标。 方法：用标准玻璃电极技术记录豚鼠乳头肌的动作电 位，比较临床上能引起QT间期延长且能诱发尖端扭转型室 性心动过速的药物司帕沙星、索他洛尔，以及临床上引起 QT间期延长但不诱发尖端扭转型室性心动过速的药物胺碘 酮、苯巴比妥钠对豚鼠右心室乳头肌动作电位各种参数(主 在不同频率刺激下上述药物对动作电位时程的影响。 结果：(1)在1Hz刺激频率下，加入不同浓度的药物 后，司帕沙星、索他洛尔及胺碘酮可不同程度地延长APD90， 而苯巴比妥钠缩短APD90。(2)司帕沙星和索他洛尔可显著 他洛尔和苯巴比妥钠显著延长APD90／50，而司帕沙星和胺碘 酮对此无明显影响。为验证不同刺激频率下上述参数的变 Hz两个刺激频率。结果显示， 化，我们又增加了O．5及2 中文摘要 在0．5Hz刺激频率下，司帕沙星和索他洛尔可显著延长 妥钠显著延长APD90，50，司帕沙星、索他洛尔和胺碘酮对此 参数无显著影响。在2Hz刺激频率下，司帕沙星可显著延 长APD90-30，但索他洛尔、胺碘酮和苯巴比妥钠不影响 APD90．30，司帕沙星、索他洛尔、苯巴比妥钠显著延长 率下，司帕沙星和索他洛尔对APD90的延长具有反向使用 依赖性，相反，胺碘酮具有正向频率使用依赖性。 结论：在1 依赖性可以作为评价药物有无致心律失常危险性的指标。 二雷公藤红素及乌头碱对离体动作电位的影响 目的：观察雷公藤红素、乌头碱对离体动作电位的影 响，对其潜在致心律失常危险进行评价。 方法：用标准玻璃电极技术记录豚鼠乳头肌的动作电 位，观察雷公藤红素(10击M至10‘1M)、乌头碱(O．3 g