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中药新药非临床安全性试验中受试物相关的几个问题.pdf
中药新药非临床安全性试验中受试物相关的几个问题
药理毒理学部 宁可永 韩玲 朱家谷
发布日期:2012 年01 月09 日
药物的安全性评价贯穿于药物研发的整个过程,包括前期筛选、
非临床试验研究、临床试验,甚至上市后。其中基于实验动物的非临
床安全性评价在整个药物安全性评价中占有很大的比重。在药物非临
床安全性试验中,只有保证给予动物的受试物物质基础的一致性,才
能真实反映受试物的安全性,也才能够为药物进行临床试验提供客观
的安全性信息。所以,在整个试验过程中的各个环节,都应该设法保
证受试物的物质基础与准备进行临床试验的受试物的一致。药品审评
中心已有相关文章阐述了供试品检测的必要性、供试品检测的具体内
[1]
容等相关问题 。
中药新药的非临床安全性试验同样应加强受试物的检测,在颁布
的中药新药非临床安全性研究相关的若干技术指导原则中,对于受试
物已有相关要求,但所描述的内容均相对简单。原因之一是中药成分
的复杂性,有效成分或毒性成分不甚明确,使试验中受试物的检测难
度增加。实际研究中,所选择的含测成分往往是指标成分而非有效或
毒性成分。此外,我们也注意到在既往中药新药非临床安全性试验过
程中也存在可能影响受试物物质基础的诸多因素。那么对于无法通过
检测分析样品保证其稳定均一的中药,应采取何种措施才能在安全性
评价中尽量保证其受试物物质基础的一致性呢?结合中药新药的特
点,本文就中药非临床安全性试验中受试物的相关问题进行探讨。
制备工艺:非临床安全性评价中的受试物应采用制备工艺稳定的
[2-8]
样品,一般应采用中试样品 。因制备工艺的不同,可能使中药的
物质基础发生变化,此种变化在某些情况下是不能通过含测指标的检
测所能反映出来的。工艺的稳定是保证受试物物质基础相对一致的基
础。
中药非临床安全性试验中的受试物可以是制剂,也可以是原料。
从完整反映受试物的安全性信息方面来说,最好采用制剂;但由于中
药的纯度往往不高,安全性试验的绝对剂量设计常常较高,采用含有
大量辅料的制剂进行安全性试验的难度通常较大,也可采用原料进行
试验。
受试物的保存:受试物的保存也是保证其质量稳定的一个重要环
节。建议重视前期稳定性试验数据,结合药学研究方面的相关信息,
选择合适的保存条件(如温度、湿度等),并保证在整个试验过程中
的受试物都处于其有效期内。建议尽可能不采用稳定性相对较差的提
取物溶液进行保存,应尽量采用稳定性相对较好的固体原料进行保存。
考虑到中药提取物的特点,有些具有很强的吸湿性,因此应尽可能将
此类受试物保存在干燥器皿中。此外,应考虑试验的需要,尽可能采
用小包装进行保存,以避免多次打开包装导致受试物的吸湿变质。对
于光敏感的受试物应避光保存,否则可能导致其中所含的有效成分发
生改变,最终可能使试验结果不可信。
受试物的配制:在中药非临床安全性试验中,为了给药方便,常
需要将受试物进行配制。但药物稳定性试验一般采用制剂进行考察,
而不是配制后的溶液(或混悬液),故缺乏配成溶液(或混悬液)后
的受试物的稳定性研究数据。因此建议尽可能给药前现用现配,以减
少不可知因素的影响。药液配制过程中,应避免加热、长期搅拌等可
能使受试物产生变化的外在因素。
溶媒的选择:建议结合中药的理化性质选择合适的溶媒。对水溶
性较差的受试物,应考虑配制溶媒的选择,如制成混悬液可一定程度
上保证配制的均一性。由于安全性试验往往给药量较大,给药周期较
长,在选择溶媒时,也应考虑溶媒是否会对试验结果产生影响,特殊
溶媒应考虑在试验中增设溶媒对照组。例如,若受试物是脂溶性的,
如果采用食用油作为溶媒,就应该结合拟定的适应症考虑长期大量给
予动物食用油可能对试验结果产生的影响。
特殊辅料:部分中药制剂中,添加了一些特殊的辅料,如外用制
剂中的促透剂,或肠溶制剂,或分散剂中促进分散吸收的辅料等。对
于这类中药新药,在进行非临床安全性试验时,是采用添加了辅料的
制剂还是直接采用提取物进行试验,对于药物的体内吸收过程和程度
可能有较大差异。建议此种情况下,为了客观预测药物在临床应用的
风险,尽量采用含有相应特殊辅料的制剂进行试验。
此外,对于受试物的来源、批号、性状等信息,也应有详细的记
录。
综上,因中药成分的复杂性使得有效成分或毒性成分的含测难度
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