“他汀时代”辅酶Q10地应用前景.docVIP

“他汀时代”辅酶Ｑ10的应用前景 作者：北京大学人民医院?????徐成斌 他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时，也会降低体内辅酶Ｑ10的水平。 ???? 他汀类药物通过竞争性抑制ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶活性阻断胆固醇生物合成的限速步骤，从而降低循环中具有致动脉粥样硬化性的低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）。他汀类药物临床试验中的大多数是用以冠心病一级预防，或发生冠心病后降低其并发症发生率和病死率（二级预防），或两者兼而有之。这些临床试验提供了他汀类药物可有效治疗冠心病的确切证据，甚至对血脂水平正常的受试者也是如此。在美国，他汀类药物成为应用最广泛的药物之一，ＮＣＥＰＩＩＩ ２００４最近的公告又将心血管病极高危人群的ＬＤＬ小于７０ ｍｇ／ｄｌ作为一个临床治疗的选择。 ???? 但随着他汀类药物的广泛使用， 其可能产生的弊端也渐渐浮出水面。由于使用他汀类药物不但会降低胆固醇的水平，也会降低在胆固醇生成途径中的其他一些中间产物水平，包括辅酶Ｑ10和多醇。因此许多国外学者认为，他汀类药物的副作用可能与此相关。 ???? 辅酶Ｑ10是一种普遍存在的、脂溶性微量营养物，是线粒体氧化磷酸化的辅酶。其被熟知的主要功能是参与ＡＴＰ的合成， 此外它还具有抗氧化作用，是目前已知的体内最强的抗氧化剂之一。辅酶Ｑ10也具有维持细胞膜完整性的重要作用，因此它对于神经传导和肌肉细胞的完整也至关重要。此外它也是胶原和弹性蛋白的重要组成部分，体内缺少辅酶Ｑ10会出现因能量不足导致的无力、背痛，也可能与心衰及神经损伤有关。与体内胆固醇的合成途径一样， 辅酶Ｑ10的合成也需依赖ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶，他汀类药物可抑制该酶活性，因此他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时也会抑制体内辅酶Ｑ10的生成。 ???? 多醇也是体内用途广泛的重要物质之一，在细胞内参与多种蛋白质的合成，他汀类药物对于多醇合成的影响可能会导致体内在细胞水平上蛋白质合成混乱。 ???? 最近美国哥伦比亚大学Ｒｕｎｄｅｋ等在Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ上发表文章指出，阿托伐他汀可降低血中辅酶Ｑ10的水平。３４例患者接受阿托伐他汀８０ ｍｇ／ｄ治疗３０天后，血中辅酶Ｑ10水平由基线（１．２６±０．４７）μｇ／ｍｌ，降至（０．６２±０．３９）μｇ／ｍｌ（Ｐ＜０．００１），其实在治疗１４天后，就已经能检测出病人体内辅酶Ｑ10的降低。 ???? 另一项在健康志愿者中进行的双盲安慰剂对照研究中，受试者分别接受普伐他汀２０ ｍｇ／ｄ或辛伐他汀２０ ｍｇ／ｄ或安慰剂。４周后，他汀药物治疗组血辅酶Ｑ10分别降低５０％和５４％，而安慰剂组没有变化。另一项类似的研究中，４５例高胆固醇血症患者分别接受剂量逐渐增加的普伐他汀（２０、４０、８０ ｍｇ／ｄ）以及洛伐他汀（１０、２０、４０ ｍｇ／ｄ）共１８周。结果显示，两组辅酶Ｑ10水平逐渐降低，１８周后，普伐他汀组辅酶Ｑ10为基线的８０％，洛伐他汀组为７１％。 ???? 他汀类药物与辅酶Ｑ10的关系已受到专家和学者的关注，特别是引起国际辅酶Ｑ10协会的重视。该协会是由来自美国和欧洲的生化学家和临床医生所组成的非盈利性协会，主要作用是促进辅酶Ｑ10的基础研究和临床应用，着重研究辅酶Ｑ10细胞生物能学和抗氧化保护作用等。 ???? 国际辅酶Ｑ10协会在２００１年９月向美国ＦＤＡ提交的一份官方声明中指出，“……由于他汀类药物阻断了体内辅酶Ｑ10的生成，会造成病人体内辅酶Ｑ10不足，此外临床上发现这种现象在老年病人身上更容易发生，特别是已有心衰的病人发生‘他汀类’诱发的辅酶Ｑ10不足，会使心肌功能进一步恶化……骨骼肌的病理状态如肌痛和横纹肌溶解与组织中的辅酶Ｑ10不足有关，有临床研究显示，使用辅酶Ｑ10后能够迅速缓解他汀类引起的肌痛和疲劳……” ???? 因此，对于特别是慢性心衰患者使用他汀类药物的利弊之争，仍然需要进行确定性试验来进一步阐明。 ???? 辅酶Ｑ10的抗氧化作用与动脉粥样硬化 ???? 辅酶Ｑ10是线粒体氧化磷酸化过程中的重要辅助因子，通常由甲酸戊酸Ｍｅｖａｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ合成而来，既往大家认为，辅酶Ｑ10由肝脏合成，然后再转运至其他脏器中。最近的研究发现，辅酶Ｑ10可在包括心脏在内的多种脏器中通过转化甲酸戊酸而形成。因此，使用某些他汀类药物可影响这些脏器中辅酶Ｑ10的含量（见图１）。心脏辅酶Ｑ10生物合成的增加有赖于其３－羟基－３－甲基－戊二酰－辅酶Ａ还原酶活性的增加。心肌细胞线粒体内膜上聚异戊烯转移酶活性较高，该酶可起催化作用，促进类异戊二烯与苯醌相结合，是辅酶Ｑ10生物合成的关键酶，所以辅酶Ｑ10可在心肌细胞内合成。他汀类药物可自由进入心肌细胞中抑制类异戊二烯的生成，因而可阻断辅酶Ｑ10的生物合成。该类药物同时可延缓线粒体ＡＴＰ的生成，影