靶向给药系统的现状与未来.pptVIP

靶向给药系统的现状与研究进展 中国药科大学药剂教研室 姚 静 一、概述 靶向制剂发展概况 定义与分类 药物制剂靶向性评价指标 靶向制剂的发展 1906年,Ehrlich P首次提出靶向制剂的概念 。 70年代末80年代初，开始比较全面地研究靶向制剂，包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。 1993年FlorenceAT创办了“Journal of Drug Targeting”，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了医药界对靶向制剂的重视和深入研究。 二十一世纪初，我国国家自然科学基金资助的药剂学项目中，靶向制剂占25项，占总数的48.1%,可见我国对靶向制剂研究的重视。 靶向制剂（targeting drug delivery，TDS） 靶向制剂又称为靶向给药系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 靶向制剂可提高药效、降低毒副作用、提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺从性。 靶向制剂分类 被动靶向制剂：即自然靶向制剂。载药微粒被单核－巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，因此可在巨噬细胞丰富的组织或器官浓集，因此可通过正常的生理过程运送到肝、脾等组织。 主动靶向制剂：采用修饰的药物载体为“导弹”，将药物定向运送到靶区浓集而发挥药效。如载药微粒表面修饰后，使之不被巨噬细胞识别，或连接特异性的配体或抗体等，能够改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位。 物理化学靶向制剂：应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区。 靶向性评价指标 （1）相对摄取率re re＝(AUCi)p/(AUCi)s re大于1表示药物制剂在该器官或组织中有靶向性，re越大靶向效果越好，小于1表示无靶向性。 （2）峰浓度比Ce Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的效果越明显。 （3）靶向效率te te＝(AUC)靶/(AUC)非靶 表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性，te大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性，te越大，选择性越强。 药物制剂的te与药物溶液的te相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。 二、靶向制剂的研究现状 肾靶向制剂 脑靶向制剂 肝靶向制剂 肿瘤靶向制剂 淋巴靶向制剂 （一）肾靶向制剂 ①肾血流量大 ②肾小球毛细血管内压较高 ③具有转运系统。 ④具有代谢功能，为前体药物的应用创造了有利的条件。 实现肾靶向给药的方法 药物载体转运靶向 主动靶向 基因治疗 其他 药物载体转运靶向 基本思路： 根据药物的性质选择合适的载体,将药物运送到肾脏,实现定向给药,从而降低药物的不良反应; 同时将药物载体系统设计成药物的贮库,则可以实现药量的控制释放,在较长时间内维持平稳的血药浓度。 1.低分子质量蛋白质（LMWP）载体 LMWP一般是指分子质量较小,在循环系统具有生物活性的一类蛋白质,其中包括酶(如溶菌酶)、免疫蛋白(如轻链的免疫球蛋白)、肽类激素(如胰岛素、生长因子)等 肾靶向的理论基础： LMWP分子质量比药物大,所以能够控制所结合药物的动力学性质;可以经肾小球滤过,并被肾近曲小管细胞重吸收。因此,药物与LMWP形成的复合物能够很快离开循环系统,而浓集于近曲小管细胞。在这些细胞中,LMWP被转运到具有蛋白水解活性的溶酶体中,被水解代谢为短肽和小分子氨基酸,所载药物可能被活化和释放出来。 举例：卡托普利－溶菌酶复合物 机制： 卡托普利属于含巯基的药物,可以先与间隔基形成二硫键再与溶菌酶LZM以酰胺键结合。在肾脏,二硫键发生断裂释放出有药理活性的卡托普利。 结果： 给予复合物后肾脏中卡托普利二硫化物的总量是单独给予同等剂量卡托普利的6倍。 2.微粒载体 理论基础 通常粒径12μm的微粒,可被阻滞于毛细血管床,到达肾荷瘤器官中;15μm的微粒,可被肾完全摄取，故可采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料,将药物包裹或嵌入其中制成各种可被肾阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂 。 常见微粒类型：微球、微囊、毫微粒等 举例：肾靶向微球 机制： 微球作为肾靶向的载体主要是利用了其栓塞性,可在体内特异性分布。栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养,使靶区的肿瘤