环境质量风险分析.pptVIP

环境监控无菌保证工艺中的质量风险 工艺流程图 风险识别—环境风险(例) 进入房间人员过多 房间拥挤或杂乱（难清洁） 房间设计不合理（气锁装置问题、人流与物流通道问题） 房间排风设计不合理（空气流动模式，换气速率，压差） 房间有死角（滑动门） 房间处于较差的维护状态（表面有裂缝或有脱落物，天花板没有密封，墙壁和地板连接处没有完全缝合。） 风险分析污染的后果（直接风险） 污染的途径直接影响下游工艺中没有经过灭菌处理的产品。 接触产品容器表面 无菌工艺过程中产品敞口操作 可能带菌的产品会引起潜在的严重后果 通常很难检测 最微小的操作错误或设备缺陷会引起高水平的直接风险。 当务之急必须避免直接风险 风险分析污染的后果（间接风险） 污染的路径不会直接引起产品质量问题但是会增加直接风险的水平如： 减少环境质量的因素 危害作用屏障的因素 对每一个工艺步骤进行整个工艺和产品质量安全性分析污染后果是十分重要的 风险分析的目的是为了获得每一个工艺步骤错误引发的相关风险的信息 检测表明污染时，按照间接风险的程度的采取措施 风险评价环境监测—明显后果 取决于污染的程度 高水平污染 低水平污染 取决于取样点和取样时间 关键点 受控点（接近关键点） 人员监控（进入关键操作的人员） 取决于工艺步骤的影响 起始物料 生物负荷预过滤 无菌产品 风险控制环境影响 辅料、原料药和组分的生物负载的监控 生物负载预过菌的控制 环境监控 空气活菌和颗粒监控 表面监控 人员监控 房间参数控制 压力涡流、空气变换，空气流动速率及流动模式 清洁和消毒程序有效性控制 风险控制是一个持续的工作，而不是一个计划性的工作 风险降低工艺和人员的分离 人员入场 加强培训和人员资格确认 空气电子锁，着装 无菌程序（持续改善） 改善洁净室行为 干扰技术 干扰试验后的清理时间 工艺失误相关性（反馈） 隔离器，封闭设备 设备安装后的设置和净化 手套完整性的监控 物料的进入程序 净化程序 风险降低转移保护（防止微生物） 微生物的动态活动 通过动态活动引起微生物的蔓延 保持整个循环环境干燥（例如，避免蒸汽灭菌后的湿包） 主动转移 流体（例空气，水），正确的空气流动模式 通过接触移动到表面（例，手指，工具，衣物，昆虫） 被动转移 只通过沉降 如果没有水，没有传输机制，微生物无法进入关键区域 空气污染 我们是否认识到环境监测或培养基灌装充满风险？ 环境监测活菌计数空气取样的方法 撞击式采样器 狭缝或筛冲击器， 离心采集器 粒子由于质量遇 到加速气流形成偏 转沉积在琼脂表面 取样人员不得破 坏空气流动模式 环境监测活菌计数空气取样的方法 沉降皿 在英国强制 美国也是日常使用 非常简单和便宜 作为半定量 作为附加方法但是FDA 不接受作为单一的监测方法 微生物数量和空气体积不相关 平板暴露时间太长会干掉 （在4小时内有效） 环境监测样本的意义 例子： 微生物的分布 一次数据只代表本次的取样 空气流动模式和微生物的数量 颗粒污染颗粒污染的分布 单向流区域 直流空气使污染源位置局部化 大多认为空气的沉降是来自于污染源空气流的沉降 乱流区域 房间中的乱流空气可引起污染的分布 洁净室的活动状态和空气流动模式将决定了污染分布的模式 污染源关键工艺区域高效空气过滤器泄漏 污染源高效空气过滤器泄漏支持区 颗粒污染在单向流区域的耐受性 直流的设计是为了去除污染 在单向流区域以0.5m/s空气流速， 6s内更换1立方米的空气体积（1小时能换掉600m3） 污染颗粒将在数秒内被替换或排掉 只有在有污染源的存在下才有空气污染 颗粒污染的持续意味着污染源的持续 污染源干扰中的错误：空气污染 干扰空气直流可能会引起颗粒污染 防止空气运动变成污染的运输工具 在干扰过程中只有通过专属监测才被检测到 干扰之后数秒内污染消失 颗粒污染在乱流区域的耐受性 高空气换气速率（典型的是每小时换20-60次）通常能引起颗粒污染快速的去除。 乱流能够长时间的保留污染。 颗粒的清理时间是房间重要的特性 知道房间的空气流动模式十分重要 在关键工艺区域设立屏障十分重要 错误的空气流动模式（实际案例） 在冻干机装载过程中水平和垂直气流结合能产生空气流动冲突引发乱流 专属环境监控能检测出问题 空气流动模式的可视化非常重要 错误的空气流动模式（实际案例） 设备的凸出能使垂直空气流发生偏转 空气流由保护者变成污染源 专属的环境监测能检测出问题 空气流动模式可视化十分重要 颗粒污染总结思考 希望颗粒污染尽量少发生 通过高频率的换气减少沉降从而有效去除； 一旦发现污染，立刻找出污染源； 空气流动模式决定房间污染的分布 当数据有偏差的时候必须知道和理解空气流动模式 从多个测定点的数据能够解释房间污染的时间