5甲基吡嗪2羧酸的合成.docVIP

5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成研究 关键词：5-甲基吡嗪-2-羧酸；合成；三乙胺　　摘要　目的：研究5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成方法。 方法：以2，5-二甲基吡嗪和N-氯代琥珀酰亚胺为原料，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应合成5-甲基吡嗪-2-羧酸。 结果：合成的5-甲基吡嗪-2-羧酸的总收率为52.0%，结构经元素分析，MS，1HNMR确证。 结论：设计的合成路线合理，反应条件温和，收率高，适合于工业生产。 Synthisis of 5-methylprazine-2-carboxylic acidHan guang(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)　　han Baolai(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001)　　ABSTRACT　OBJECTIVE：To synthe size 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid.METHOD:5-methylpyrazine-2-carboxylic acid was synthesized from 2,5-dimethylpyrazine and N-chlorosuc cinimide by chlorinating,esterification,alkalisis and oxidation.RESULTS:The yield of the 5-methylpyrazine-2-carboxylie acid was 52.0%.The final p roduct was identified by element analysis,MS and　1HNMR.CONCLUSION:This is a good way to produce 5-methylpryrazine-2-carboxylic acid with t he mild condition and a relative high yield.　　KEY WORDS　5-methypyrazine-2-carboxylic acid,synthesis,triethylamine　　5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)是合成第2代口服降血糖药格列吡嗪(glyp izide),新型抗高血压药acipimox的关键中间体［1,2］。通常的合成路线为：将2,5-二甲基吡嗪(Ⅱ)用过氧化氢氧化成N-单氧化物，再与醋酸酐作用生成2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪(Ⅳ),继而碱性水解得2-羟甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ),经高锰酸钾氧化得到(Ⅰ),收率为18%［3～5］。亦有直接用(Ⅱ)、2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)进行电化学氧化制备(Ⅰ)的报道，电氧化一步收率分别为28%,74%,89%和93%［2,6］。电化学氧化收率虽高，但并不适合我国国情。我们参考Hirschenberg等的方法，设计了新的合成路线：以(Ⅱ)为原料，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应制备(Ⅰ)［4,7～9］(合成路线见图1)，收率为52.0%,反应条件温和，时间短，适合于工业生产。图1　5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成路线　　1　材料与仪器　　2，5-二甲基吡嗪(中科院上海有机所开发公司，纯度为99%),其余试剂均为市售化学纯。1106元素分析仪;GC/MS-QP-5000;Br uker DPX-400;X4显微熔点测定仪(温度计未经校正)。　　2　5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成　　2.1　2-氯甲基-5-甲基吡嗪(Ⅲ)的制备　　(Ⅱ)10.8g(0.1mol)溶于250ml四 氯化碳中，再加入13.0(0.1mol) N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)和96.4mg(0.4mmol)过氧化苯甲酰，回流12h,冷至0℃,放置1～2h,过滤，滤饼用冷的四氯化碳120ml分2次洗涤，合并滤液，减压蒸四氯化碳，残留物为棕色油状物［主要为(Ⅲ)］,收率80%。　　2.2　2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪(Ⅳ)的制备　　向一步产物中加入 醋酸钠三水合物10.8g(0.08mol),三乙胺0.2g(2mmol),搅拌，加热120℃反应1h,降至室温，加16ml水，静置，分开油水层，水层用20ml四氯乙烯萃取，合并有机层，依次用12ml水、12ml 5%碳酸氢钠水溶液、12ml水洗涤。减压蒸馏有机层，收集123～125℃/10mmHg之馏分，得(Ⅳ) 12.6g,收率95%,nD28 1.4912(文献［9］nD251.5057)。　　2.3　2-羟甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ)的制备　　(Ⅳ)12.6g(76mmol)溶 于200ml无水乙醇中，加氢氧化钠细粉3.6g(90mmol),搅拌下，加热回流0.5h,冷至室温