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以5-甲氧基色胺为原料的色胺衍生物的合成 摘要：5-甲基色胺在市场上已供应成熟，以其为原料的色胺类衍生物在化学性质上差异较大，其中许多具有不同的药理及适用于做不同的材料，以下详细介绍某些色胺类衍生物的合成工艺以及在规模化生产上的可操作性。 关键字 5-甲氧基色胺 衍生物 N, N-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐合成工艺 合成路线 以5-甲氧基色胺为起始原料, 在碳酸钾的催化下与烯丙基氯发生取代反应, 然后与氯化氢成盐，合成了N, N-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐。 合成路线如下图所示： 2、合成材料及方法 材料：Inova 400 核磁共振波谱仪( Varian 公司),TENSOR-27红外光谱仪( BRUKER ) ,X-4 显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司, 温度计未校正) , 所用试剂均为市售分析纯或化学纯。 方法：①、5-甲氧基色胺盐酸盐1000g(4.42mol), N, N-二甲基甲酰胺5500ml置10L反应釜中, 搅拌溶解后加入无水碳酸钾3079g( 22.3mol) , 氯丙烯1015g( 13.26mol), 室温搅拌反应18 h。反应液转入50 L容器中, 加水20 L, 搅拌均匀后抽滤, 室温干燥后得浅褐色N, N-二烯丙基-5-甲氧基色粗品1039g,收率87%。溶点(m. p. ) 154～159 ℃。 ②、得到的N, N-二烯丙基-5-甲氧基色胺粗产物, 加入10 L异丙醇, 50 ℃加热使固体溶解后, 加入活性炭80 g 脱色10 m in。滤除活性炭, 加入盐酸395ml继续搅拌30m in, 放置析晶。12 h 后抽滤, 室温干燥得N, N-二烯丙基-5??甲氧基色胺盐酸盐1 kg, 白色、针状结晶(收率88% )。 3、合理性及可操作性： N, N-二甲基甲酰胺( DMF)作为极性非质子性溶剂, 在以卤代烃进行的烷基化反应中较为常用。实验中以DMF代替文献中的溶剂四氢呋喃, 以无机碱碳酸钾代替文献中的有机碱三乙胺, 不但总收率极大提高(文献收率的55%提高到76% )【4】 ,且试剂的成本也大大降低, 并且避免了四氢呋喃使用可能产生的危险性和危害性, 因此具有较高的实用性。 本实验在N, N-二烯丙基-5-甲氧基色胺的成盐反应前进行了活性碳脱色, 这是因为实验发现若先完成成盐反应然后再进行重结晶纯化, 则产品中的颜色需经5～6次重结晶方能去除。因此在成盐之前先进行脱色处理, 则可以一次性得到白色的产物。 褪黑激素的合成 合成路线 以5-甲氧基色胺乙酰化得到N-乙酰基-5-甲氧基色胺(MLT)，即褪黑激素。 合成方法 将5-甲氧基色胺4g (21mmo l) 加入100mL 二氯甲烷中,冷却至10℃以下滴加50mL 醋酐及8mL 二氯甲烷的混合物, 常温反应3h。反应液用1mol/L 的N aOH 溶液中和, 水洗至中性, 有机相用活性炭脱色后蒸去部分溶剂, 冷冻析出白色晶体N-乙酰基-5-甲氧基色胺(MLT) 3. 9g, 收率80% ,m. p. 119℃～ 121℃。GC 分析,纯度 99%。 药物药效 褪黑激素(M elaton in,ML T ) 化学名称为N 2乙酰基252甲氧基色胺, 最早由皮肤病学家L erner等[1 ] 从牛脑的松果体中提取出来一种吲哚类激素, 因而又叫做松果体素。这种激素是内分泌系统的同步器, 在动物体内的合成和分泌由松果体和视网膜感受外界光的昼夜节律来调节。ML T 参与体内的多种生理活动, 与人体的生长发育、生殖功能、脑功能等都息息相关。研究表明, 外源给入ML T 可以产生镇痛、镇静、抗癫痫、催眠等作用,具有促进睡眠、调节内分泌、增强免疫力、抗氧化、清除自由基等多种生理功能[2 ]。 合理性及可操作性 该路线反应步骤短, 工艺简单,成本低， 收率高, 对环境污染小，市场需求大，适合于工业化上产。 三、 1-吲哚基取代β-咔啉生物碱及其衍生物的合成 1、合成路线 以吲哚-3-甲醛和色胺、5-OCH3 色胺或5-Br 色胺为原料通过Pictet-Spengler 反应得到四氢-β-咔啉( 2a ～ 2c ) , 然后用DDQ 脱氢芳构化得到eudistomin U 及其衍生物，合成路线如图所示。 合成材料及方法 熔点用毛细管法测定,温度未经校正。1 HNMR用AM2400 MHz 型仪器测定。质谱用HP5989A 型仪器测定。吲哚-3-甲醛按文献[ 9 ]方法合成,5-Br 色胺按文献[3 ]方法合成,5-Br-吲哚-3-甲醛按文献[ 5 ,6]方法合成。 ① N-( 3-吲哚次甲基)-色胺( 1a) 的合成 在100 mL 圆底烧瓶中加入色胺111 g ( 618mmol) 、吲哚-3-甲醛0.9 g (6.