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Verrillin高功能核心的合成 亚历克斯特曼和以马内利A.西奥多拉基斯* 加州圣地亚哥大学化学与生物学系 9500吉尔曼驱动MC：0358，拉霍亚， 加利福尼亚州92093-0358，美国etheodor@ 2013年3月29日收到 ABSTRAC T 据报道，呋喃overrillin是，一种有效的立体选择性合成（5），verrillin的高度官能化的芯（1），合成策略是基于之前17到10元环大环双环建设内酯。此外还研究了C4甲基对呋喃反应的影响。 柳八放珊瑚和软珊瑚提供的多元化的数组二萜和C4-罗布泊二萜的生物合成物是从14元西松骨架得出的。其中，verrillin（1），bielschowskysin（2），inelegano 内酯（3）和plumarellide（4）被一个突出显示组合，通过错综复杂的过程使结构紧密并充分的生物活性化 （如图1）.例如，bielschowskysin（2），一个繁杂的六环cembrenoid，被发现具有抗恶性肿瘤和显著抗疟活性 （IC50ca.10微克/毫升）。此外，关于强效的细胞毒性数据2，已被报道， 癌症（EKVX，GI50ca.0.01μM）和肾细胞癌 （CAKI-1，GI50ca.0.50μM）0.3。沿着这些路线，inelegano内酯（3）显示对P-388肿瘤细胞毒性很强（ED503.82微克/毫升）。另一方面，用溶血活性为50％的plumarellide （4）能使小鼠血红细胞的溶血在140μM5，而，verrillin的生物活性（1）还未被研究。 这些多环西柏烯类物质共享的共性是6-14元的氧化环收缩 ，整个C7和C11碳原子结合从而西松环化而得到verrillane的芯（如图2）随后整个C6和C12或C6和C14环收缩 ，中心将分别产生 bielschowskyane（9）的芯和和plumarane的芯（7）。另一方面， 氧化去甲基其次是亲核环收缩在C4和C13中心可组装 成inelegane的芯（8）。 尽管一些对合成bielschowskysin（2）和plumarellide（4）方法已被人熟知，但没有得到一个真正的西松支架的有关碳连接和氧化的模式。受挑战的启发，我们通过我们的努力对意向物质5进行合成，其中包含一个适当官能团verrillane的芯（如图2）。在本文中简称furanoverrillin，化合物5代表朝向verrillin的合成分支节点（1）和其更复杂的类似物质。 方案1:突出 furanoverrillin（5）的键断开和标识的基本合成片段。我们设想的稠合双环的存在于我们目标的建造内酯，可以通过配埃申莫瑟断裂 - 克莱森重新整理。此断开揭示烯丙醇13和市售酰胺缩醛12作为耦合伙伴。该加合物与醛11克莱森烷基化可以再创建所需的C12-C13的连接，以及提供重要的C13氧化存在于这个家族的化合物。钯（0）偶联可以被用来加入呋喃衍生物10通过创建C6-C7键，而根据野崎 - 桧山岸（NHK）的条件macrocylization能得到最终C1-C2联动。 furanoverrillin（5）的合成展开 形成内酯17（计划2）。糠醇14 被重新安排，以微波辐射下一个环戊烯酮衍生物，TBS保护和区域选择性碘化后，14引起碘烯酮15（3步，40％总收率）。亲核加成到与羰基甲基溴化镁，得到叔醇13作为以良好的收率单一非对映体（52％）。13个令我们满意，关键埃申莫瑟-克莱森重排 12进展顺利，在非对映选择性方式，以得到酰胺16（70％收率）。将粗酰胺16用过量的酸处理导致了TBS基团和所得到的醇的环化的酰胺羰中心的快速切割，以产生内酯17在91％的产率（方案2）。17的去质子化与新鲜制备将LiHMDS接着迅速加入先前所描述的醛11提供醇18如C13非对映体的1:1.7混合物（方案3）。 这些异构体，18a和18b，通过柱层析分离，并在随后的操作分开使用，新安装的酒精和功能TBS保护使得反应明显缓慢和低收益。在室温温度下，保护仲醇18a和18b与氯甲基甲醚的反应也变慢。然而，在微波辐射条件下于80℃10分钟，成功地得到理想的甲醚保护的醇。用PPTS在乙醇此粗物质的选择性TBS的脱保护下，得到伯醇19a和19b（约71％产率，2步）。甲基糠基锡烷10的合成中是完成如方案4所示。市面有售的呋喃衍生物26被降低得到的物质，与在氧化用微波照射下，二氧化锰催化后产生的醛27（2步，85％产率）的相应的伯醇相同。 一个瞬时保护的醛27与三甲基氯化锡得到的产率65％锡烷10斯坦-尼乳液 ，以