第十一章阿片样镇痛药.ppt

第十一章 阿片样镇痛药 镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其它感觉的药物 缺点：成瘾性、戒断症状及呼吸抑制 分类 从植物药中提出的生物碱类 合成镇痛药 半合成镇痛药 内源性多肽 立体结构： “T”型 1）B环和C环：顺式连接，几乎垂直 2）D环和C环：反式，同平面 3）C环和E环：顺式，几乎垂直 二、 吗啡的结构修饰 第二节 合成镇痛药 吗啡喃类 苯吗喃类 哌啶类 氨基酮类 环己烷衍生物 氨基四氢萘类 1. 吗啡喃类（Morphinans） 激动－拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药） 阿片μ受体拮抗剂，阿片κ受体激动剂 ?5倍 用于中重度止痛，麻醉的辅助药物 2. 苯吗喃类（Benzomorphans） 非那佐辛为μ受体激动剂， ? 10倍 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂，成瘾性很小 环佐辛镇痛及拮抗作用均较强 3. 哌啶类（Piperidines） 4－苯基哌啶类 如：哌替啶 Pethidine 4－苯氨基哌啶类 如：芬太尼 Fentanyl 哌替啶的结构改造 N－取代基的改变 反构酯和α－甲基取代物 4-苯氨基哌啶 芬太尼 Fentanyl ?阿片μ受体激动剂 ?短时强效镇痛药 ?外科手术前后的止痛 芬太尼的衍生物 阿芬太尼 ~25倍 舒芬太尼的治疗指数高，安全性好， ~600-800倍 二者起效快，维持时间短，临床用于手术中辅助麻醉 芬太尼的衍生物 瑞芬太尼作用时间短，无累积性阿片样效应，适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等（μ受体激动剂） （+）-（3R, 4S, 2’S）活性最强， ~13000倍 4.氨基酮类（二苯基庚酮类、苯丙胺类） μ受体激动剂，与吗啡相当 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻-戒毒药 心脏QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速 弱μ受体激动剂 成瘾性很小 适用于由慢性病引起的疼痛 左旋体——镇咳 5. 环己烷衍生物 弱μ受体激动剂 外消旋体 不抑制呼吸 不影响心血管系统 6. 氨基四氢萘类 第三节 内源性阿片样肽 1973年证实了鼠脑中存在阿片受体 1975年发现了“脑啡肽” 内啡肽：从垂体中分离得到的与镇痛及精神活动相关的多肽（β-内啡肽的作用最强——δ受体的内源性配体） 强啡肽是已知的内源性阿片肽中活性最强的—— κ受体的内源性配体 内源性镇痛物质的发现，为新药研究开辟了新的途径和方法 抗酶解肽——改变内源性阿片肽分子部分结构，阻断或延长其酶解作用时间可增强其药理效应 Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2 美克法胺 内啡肽降解酶抑制剂 二肽羧肽酶的抑制剂，可显著地加强电针和吗啡的镇痛效应，而这种加强可被纳洛酮逆转 第四节 阿片受体模型及构效关系 阿片受体：μ、δ、κ 进一步细分为μ1、μ2；δ1、δ2；κ1、κ2、κ3 μ受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。μ1受体为调节痛觉神经传导的高度亲和结合位点；而μ2受体控制呼吸抑制作用 δ受体成瘾性小，镇痛作用也不明显 κ受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明κ受体对μ受体介导的反应有调节作用 镇痛药结构差异大，镇痛作用类似→相同药效构象，特定受体部位结合 μ阿片受体模型（三点结合模型）：不能区分激动剂和拮抗剂 阿片μ受体模型（三点结合模型） 负离子部位，可与镇痛药分子的碱性中心（生理条件下带正电荷）缔合 适合芳环的平坦区，可与镇痛药分子的芳环平面通过范德华力相互作用 受体表面的凹槽刚好与烃基链部分相适应（凸出于平面） 阿片受体模型的P、T亚结合部位 μ阿片受体激动剂的构效关系 μ阿片受体激动剂的构效关系 芳环和碱性N原子是强μ受体激动剂的必要结构部分 3－酚羟基使活性显著增强 叔胺结构对镇痛作用是必需的 N原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响 κ阿片受体激动剂 第五节 吗啡的稳定性 1. 吗啡的自动氧化过程 2. 吗啡脱水重排 第六节 体内代谢 吗啡与可待因 哌替啶 美沙酮 吗啡与可待因的体内代谢 哌替啶的体内代谢 美沙酮的体内代谢 第七节 合成 枸橼酸芬太尼 镇痛药研究新动向 寻找专属性的κ受体激动剂将是镇痛药研究的一个方向 提高药物对μ受体亚型的选择性 外周阿片受体研究 阻断突触后受体 羟基烃基化 羟基酯化 N-烃基化和14-羟基化 7，8位双键和14-H改造 分子内引入C6~ C14内乙烯桥 N－取代基的改变 反构酯和α－甲基取代物 可使镇痛作用增强，不会导致累积中毒 阿法罗定~吗啡，临床使用（合成主要产物，起效快，作用时间短） 倍他罗定作用强 脑啡肽的结