药物分子设计技术研究进展.pdfVIP

防化研究 2004年第 1 药物分子设计技术研究进展 丁晓琴。赵立峰 丁俊杰 陈冀胜 摘 要 重点探讨了药物或毒物分子设计过程中的定量构效关系、虚拟组合化学和虚拟筛选技术、 密度泛函理论等重要新技术的发展，并对其在 ADMET预测、受体和配体对接过程中精确打分函数的建 立以及酶催化反应过渡态类似物设计等方面应用的国内外最新研究进展进行了详细阐述． 关键词 分子设计，进展，QSAR，ADMET，虚拟组合化学，虚拟筛选，密度泛函 ADMET是指药物在体 内的吸收 (Absorption)、 1前言 分布 (Distribution)、代谢 (Metabolism)、 在过去 的几十年新药研究和开发 的历史 消除 (E1imination)和毒性 (Toxicity)。虽 里，人们越来越清楚地认识到在药物开发过程 然，组合化学和 HTS在先导化合物的发现过程 中的一些根本性问题，也就是发现在开发超越 中已经产生了巨大的影响，．但库中所描绘的化 现有药物、具有相当优势的新化学实体的难度 合物的结构空间是巨大的，这并不总是令人赞 越来越大。因此，新化学实体的开发已经成为 赏的。很明显，计算机模拟组合化学库的发展、 风险更大和代价更高的产业 。 ADMET预测和筛选方法的建立、可靠虚拟筛选技 计算机辅助药物分子设计 、虚拟组合化学 术的建立和探索化学品的结构空间，对于提高 技术和组合化学技术 的发展为这个 问题解决 设计先导化合物的成功率是非常重要的。本文 提供 了一些可能的途径。这些技术具有提高先 重点探讨了药物或毒物分子设计过程中的定量 导化合物发现的命中率的潜力，为药物发现提 构效关系、虚拟组合化学和虚拟筛选技术、密 供了新的范例 。计算机辅助合成路线设计以及 度泛函理论等重要新技术 的发展 ，并对其在 高通量筛选方法 (HTS)的同步发展，使得不 ADMET预测、受体和配体对接过程中精确打分函 断增加的合成方法、合成规模和生物检测方法 数的建立以及酶催化反应过渡态类似物设计等 齐头并进。另外，虚拟筛选方法的多样化和生 方面应用的国内外最新研究进展进行了详细阐 物检测技术的 自动化也将大大得益于新的基 述 。 因技术的发展，因为基因技术的发展允许人们 2 定量构效关系研究的最新进展 很快地获得大量的受体或纯化酶的蛋 白基因 结构和产品。而结构生物学技术的发展也为基 定量构效关系 (QSAR)方法可 以把得到的 于受体结构的虚拟筛选提供大量的可筛选的 与分子三维结构有关的构效关系信息直接应用 结构靶点。 到化合物的结构设计与改造上，是新药设计、 然而，随着药物开发进程的不断深入，新开 研究开发的核心技术之一。QSAR主要有定量构 发出来 的先导化合物也具有相当高的淘汰率。 效关系 (QSAR)、定量构性关系 (QSPR)和定量 因此，药物开发研究公司现在更加注重在早期 结构与毒性的关系 (QSTR)3方面的研究内容， 药物库的开发阶段建立药物筛选的可发展性 文中通称为QSAR。QSAR是一个简单的、经验的 (Developability)，