年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.doc

2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南 ? 中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是严重潜在感染的唯一征象，感染相关死亡率高。因此，临床医师应当了解中性粒细胞缺乏伴发热患者的相关风险、诊断方法和如何使用抗菌药物。1997年，美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)首次发表了发热伴中性粒细胞缺乏患者治疗指南，并于2002年和2010年进行了更新。欧洲和亚太地区也制定了相应的中性粒细胞缺乏伴不明原因发热治疗指南。由于主要病原菌、可用抗菌药物和（或）医疗相关经济状况的差异，制定针对中国患者的实践指南有其重要的临床价值和实际意义。因此，以上述指南为参考，结合国内的流行病学资料、细菌耐药监测数据以及抗菌药物临床应用的观察和经验总结，我们制定本指南，以期为国内的临床医师尤其是血液和肿瘤科医师的临床工作提供参考。一、 流行病学10%～50%的实体肿瘤患者和＞80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。造血系统恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴感染相关死亡率高达11.0%。在目前国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×l09/L时，感染发生率明显增高。 中性粒细胞缺乏伴发热患者的感染症状常不典型，常见的感染部位有上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流。消化道感染发生率增加与黏膜屏障受损有关，越来越受到重视。有10%～25%患者出现血流感染，其中大多数为有长期或严重中性粒细胞缺乏的患者，而血流感染的实际发生率可能更高。感染的发生、严重程度及临床过程与中性粒细胞缺乏的程度和持续时间相关。在世界范围内，中性粒细胞缺乏伴发热患者致病菌谱发生了很大的变迁。预防用药的广泛使用等使得革兰阳性菌感染变得更为普遍。国内一些血液病中心的临床研究数据显示，血液病患者感染的致病菌以革兰阴性菌为主。但从20世纪90年代末起，革兰阳性菌感染率逐渐上升。有血液病中心报告2000至2004年间革兰阳性菌感染率超过50%，而近几年来，革兰阳性菌感染率未见明显增加，处于相对稳定状态。这种变化可能与20世纪90年代起，第3、4代头孢菌素以及碳青霉烯类等广谱抗菌药物的应用逐渐频繁有关；但随着近年来对革兰阳性菌感染的重视程度增加，万古霉素等抗革兰阳性菌药物的合并应用增多，革兰阳性菌感染的发生率没有发生明显变化。值得重视的是，我国耐药性革兰阴性和阳性菌属在中性粒细胞缺乏伴发热患者中引起的感染数量呈增加趋势，包括超广谱β内酰胺酶(ESBL)阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属，阳性率分别达到50%～60%和40%～50%；耐药革兰阳性菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等。在一些血液病中心，MRSA的比例超过90%，甚至达到100%。然而，我国需要中性粒细胞缺乏伴发热患者的大型流行病学调查数据，以进一步了解中性粒细胞缺乏伴发热患者作为特殊疾病人群的临床特点。 我国目前中性粒细胞缺乏患者的常见细菌病原体分布：常见革兰阴性菌：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌；常见革兰阳性菌：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、肠球菌（包括VRE）、链球菌属。除大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非发酵菌在革兰阴性菌中占据很大比例，有研究表明，既往90 d内使用过碳青霉烯类药物的患者，在革兰阴性菌中非发酵菌感染比例增加。凝固酶阴性葡萄球菌在革兰阳性菌中排首位。 绝大多数在中性粒细胞缺乏期间出现发热的患者，感染部位不明显或难以发现，常常也无病原学阳性的培养结果。尽管如此，专家组还是推荐对发热伴中性粒细胞缺乏的患者在出现临床表现后尽早应用经验性抗菌药物的治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展。在发热伴中性粒细胞缺乏患者中应快速启动本文中所述的高危患者治疗路径，这样可以显著改善临床治疗效果。二、 定义1．中性粒细胞缺乏指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)＜0.5×l09/L，或预计48 d后ANC＜0.5×l09/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.1×l09/L。 2．发热：指单次口腔温度测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1 h。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。需要指出的是：由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要抗菌药物治疗时起着关键性作用。即使患者不能满足上述定义，需要医生仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。三、 患者风险评估尽管经过经验性广谱抗菌药物治疗，大多数患者均