解读基因分型指导华法令个体化医疗.pdfVIP

内科急危重症杂志2013年第】9卷第5期 解读基因分型指导华法令个体化医疗 华中科技大学同济医学院附属同济医院 丁虎 崔广林 汪道文+，武汉430030 关键词 基因 华法令凝血酶原时间国际标准化比值 中图分类号R973+．2文献标识码A DOI 随着对血栓栓塞性疾病认识的深人，越来越多 情况，增加或减少剂量直至INR达到靶标范围内。 的患者将接受抗凝治疗。华法令已被广泛应用于静 由于华法令的临床个体用药量差异是由多种因素决 脉血栓栓塞、心源性脑栓塞的预防(瓣膜病、非瓣膜 定的，美国FDA在2007年修改了华法令的使用标 性心房颤动、房颤电复律)和人工瓣膜置换的抗栓 签，建议在使用华法令前进行基因分型，以警示医生 治疗。采取合适的应对策略，预防栓塞的发生，又降 及患者个体的遗传差异可能影响其对药物的反应， 低出血的风险，在临床工作中具有非常重要的意义。 但是并没有提供一个使用遗传因素预测华法令个体 华法令(Warfarin)为香豆素衍生物，是维生素K 治疗剂量的可操作性的方法。 拮抗剂，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的合成。抗凝作 近年来随着药物基因组学的不断深人，依赖于 用出现较慢，一般口服8～12h后才发挥作用，1～3 药理遗传学的结果而建立起来的华法令维持剂量的 d达到高峰，停药后其抗凝作用维持2～5d。凝血 模型也不断的出现，由国际华法令遗传药理学协会 酶原时间(P1’)主要用于监测华法令的抗凝效果。报道的一项研究显示¨。，在使用5052例INR比值 多数情况下，在使用华法令抗凝治疗时，应维持PT 在2．0～3．0之间的用于本研究的数据而建立起来 normalized 所对应的国际标准化比值(international 的华法令遗传药理法则，在获得患者的基因型后再 ratio，INR)达到2．0～3．0。临床上不同患者的个体 根据相应临床资料能精确地计算出该患者所需要的 差异可以相差10倍以上，如果服用过量则可出现致 Clinic临床医学中心的研 华法令剂量。美国Mayo 命性出血，但剂量过低则有血栓形成并栓塞的风险。 究表明。2。，与既往服用华法令未进行基因测试队列 因此需要频繁检测患者INR，通过多次调整，使口服 相比，服用华法令前对患者进行基因检测，其用药后 华法令的剂量达到抗凝效果，并稳定维持INR在 总体住院率下降31％，因出血或血栓的总体住院率 2．0～3．0。但急需抗凝(如房颤、人工瓣膜置换、静减少28％。因此在开始应用华法令时对患者进行 脉血栓形成)的患者如何口服华法令，快速达到有 基因型检测可以降低不良事件的发生率，从而改善 效剂量? 应用华法令的安全性和有效性。 新近研究表明遗传、环境因素和药物相互作用 我院心血管实验室目前已经完成705例患者基 都对华法令抗凝疗效产生影响。其中CYP2C9和 因分型指导华法令剂量的调整。其中VKORCl基 VKORCl的遗传变异是个体剂量差异决定因素，种 因分型中GG野生型患者12例，占1．7％，AA突变 族、年龄、身高、体重、饮食、吸烟、有无肝脏疾病等以 型患者576例，占81．7％，AG杂合型患者117例， 及药物(如：苯妥英钠、胺碘酮)也对华法令剂量有 较大影响。各种影响因素对华法令剂量影响比例分 别为：VKORCl约25％，CYP2C9约15％，年龄、身 型63例，占8．94％。上述分型结果提示：仅考虑遗 高、体重占10％～20％，药物之间相互作用占5％～传因素对华法令剂量的影响，有近25％患者不能够 10％，其它因素占30％～40％。考虑到遗传因素对