中性粒细胞通过胞外捕网形成释放内源性危险信号参与肾脏疾病.pdfVIP

中华肾脏病杂志2014 年6 月第30 卷第6 期 Chin J Nephrol, June 2014, Vol. 30, No.6 ·475 · ·综述 · 中性粒细胞通过胞外捕网形成释放内源性 危险信号参与肾脏疾病 王卫黎 张静波 中性粒细胞是外周血数量最多的白细胞，富含大量蛋 膜和细胞器消失，整个过程未见坏死出现[2] 。目前发现 白水解酶、溶酶体酶及抗微生物肽，是机体抵御病原体入 NETs 有两种方式[3] ：一种是上述提及的中性粒细胞释放细 侵的第一道防线。中性粒细胞生命周期极为短暂，一旦 胞核内 DNA 后裂解死亡 ，为自杀式 NETosis （Suicidal 从骨髓释放入外周血，立即启动了程序性死亡即凋亡，随 NETosis ）；另一种是活性的NETosis （Vital NETosis ），中性 后被巨噬细胞及时清除，这种保护性机制避免了自身抗 粒细胞通过释放细胞核内DNA 成为像红细胞一样的无核 原的过度暴露 。中性粒细胞胞外捕网（neutrophil 细胞，仍然保留生命活性。这两种方式在诱导物和释放 extracellular traps ，NETs ）是中性粒细胞一种不同于凋亡和 时间上有所不同。化学试剂 ，如丙二醇甲醚醋酸酯 坏死的新型死亡方式，是以核内或线粒体内DNA 为骨架， （PMA ）诱导自杀式NETs 形成需数小时；而微生物，如革兰 负载抗微生物肽及水解酶组成网状结构，包裹及杀伤外 阴性菌脂多糖（LPS ）通过宿主模式识别受体能迅速诱导 来入侵的病原体。但NETs 形成也是一把“双刃剑”，如果 NETs 释放，这一过程受到血小板TLR4 的调控[4] 。释放形 过度形成或未及时清除，这种富含水解酶和DNA 的胶黏 式上，与自杀式NETosis 通过穿透胞膜方式将网状物质释 网状结构可附着于血管内皮上，引起内皮细胞凋亡，直接 放出不同，活性的NETosis 则通过DNA 囊泡出芽方式从核 导致组织损伤，同时也可通过释放内源性危险信号，诱导 膜中释放到胞质并与胞膜融合，无须穿透胞膜[5] 。中性粒 [1] 。近年来，NETs 的发现使中性粒细胞重新成为 自身免疫 细胞NETosis 提供了宿主抵御外来病原体的杀伤武器，同 研究的热点，本文就NETs 形成与肾脏疾病的研究新进展 时也为系统性自身免疫性疾病如何暴露自身抗原，打破 做一综述。 自身耐受的机制探讨提供了新的线索。 （二）NETs 形成的调控机制 一、NETs 的形成及调控 1. 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH （一）NETs 的组分及释放 oxidase ，NOX2 ）调控途径 ：有 证据显示慢性肉芽肿伴 中性粒细胞在多种诱因刺激下活化，内含的弹性蛋白 NOX2 缺陷患者或使用 NOX2 抑制剂二甲苯基碘 酶 （neutrophil elastase ，NE ）和 髓 过 氧 化 物 酶 （diphenyleneiodonium ，DPI ）后，中性粒细胞在PMA 的刺激 （myeloperoxidase ，MPO ）移行至核内，作用于组蛋白，导致 下不能释放NETs ，提示NETs 的形成需要NOX2 依赖的活 染色质解聚，同时在精氨酸脱亚氨酶4 （peptidylarginine 性氧簇( reactive oxygen species, ROS) 的产生[6 ⁃7] 。新近发现 deiminase ，PAD4 ）作用下催化三种核心组蛋白的精氨酸残 NOX2 介导的NETs 形成依赖于Akt 的活化，Akt 本身可通 基瓜氨酸化。解聚后的DNA 丝状结构连同高度水解活性 过