阿尔茨海默症药物研究进展.docVIP

阿尔茨海默症治疗药物的研究进展 摘要：阿尔茨海默病症是危害老年人健康和生命的严重疾病，近年来其发病率更有上升的趋势，所以有关AD的药物的研发显得十分重要。目前AD的治疗药物很多包括作用于AD特异蛋白的药物、影响神经递质的药物、以及其他的神经保护药物等。本文就AD的症状、病因进行了初步的介绍，对治疗AD的药物做了简要的综述。 关键词：阿尔茨海默症 AD Aβ tau蛋白 1 引言： 阿尔茨海默病症(Alzheimer’s disease,AD)又称原发性老年痴呆，是常见神经系统退行性疾病之一。AD发生于老年前期及老年期，表现为严重的高级认知功能和记忆功能障碍，发病晚期甚至可以威胁病人生命。[1]AD的发病率很高，据估计我国现有约500万患者，目前它已成为继肿瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病[2]，而且随着人类平均寿命延长和人口老龄化的出现，AD对人类健康的危害变得日益突出，是威胁老年人生命健康的高发病，也成为当前老年医学面临的最为严峻的医学问题之一，因此AD的预防和药物的研发则显得尤为重要。 目前AD的药物主要分为影响神经递质的药物、作用于AD特异蛋白（如淀粉样蛋白（Aβ)、tau蛋白等）的药物以及神经保护药物者四类，其中尤以影响神经递质的药物应用最广。本文将就AD的症状、发病机理以及AD治疗药物的研究进展作综述。 2.AD的症状及发病机理 AD于1906年由德国病理学家Alois Alzheimer发现，它在早期主要表现为认知功能障碍、记忆力障碍，晚期主要则表现为精神行为异常，以失眠、躁动、被害妄想为主，可并发感染其他疾病而死亡。[3] AD病因学研究始于20世纪70年代的胆碱能学说及20世纪80年代细胞分子生物学水平的β淀粉样蛋白学说。但其致病机制仍不太清楚，目前主要有以下几种假说：淀粉样肽假说、胆碱能损伤学说、基因突变学说、微管相关蛋白（如tau蛋白）异常学说、自由基损伤学说等。其中最主流的观点即为淀粉样肽假说，其主要内容为：具有神经毒性的β淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)在脑实质沉积，启动病理级联反应，在神经细胞内形成神经原纤维缠结（NFT），导致神经元大量丢失，脑组织遭到破坏不能行使正常功能而导致痴呆症状的发生。 3.治疗AD的药物 由于目前AD的病因及发病机制尚未完全阐明，对于AD的治疗仍缺乏有效的特异性药物及方法。目前临床上普遍应用的药物均是针对各假说及相关症状的，包括作用于AD特异蛋白（包括Aβ蛋白、tau蛋白等）的药物、影响神经递质的药物、以及其他的神经保护药物。下面将分别阐述。 3.1影响神经递质的药物 早期AD药物研究大多基于胆碱能学说，主要为调节神经递质及相关受体（如乙酰胆碱、谷氨酸、5-羟色胺、组胺等）的药物，这些药物能部分缓解AD症状,但是对疾病的治疗作用不大。 3.1.1改善中枢胆碱能神经系统的药物 胆碱能学说是较早得到公认的AD学说,该学说认为早期基底前脑胆碱能神经元丢失是AD的主要病理特征之一。因此，针对该学说的的药物主要为胆碱酯酶抑制剂、胆碱能受体激动剂等。这些药物能提高递质水平、能增加受体激活、改善胆碱能神经系统功能,从而缓解AD症状。 3.1.1.1胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂是用于AD治疗的常用药物，主要用于轻、中度阿尔茨海默病患者的治疗，它可减少突触中乙酰胆碱Ach的水解，提高对胆碱能(毒蕈碱和烟碱)受体的作用。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准过的5种AD治疗药物中就有4种均属于胆碱酯酶抑制剂,分别是他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。其中他克林有肝脏毒性，已停用；多奈哌齐对于治疗轻、中度患者有较好的疗效；卡巴拉汀可以改善轻、中度患者的症状,对晚期重度患者的疗效同样显著[4]；加兰他敏可有效治疗轻、中度患者[5]，并可安全应用于老年重度AD患者的治疗，而副作用较小[6]。?在我国还有石杉碱甲也属于这类药物。[7] 3.1.1.2胆碱能受体激动剂 胆碱能受体激动剂对神经元具有营养和保护作用，不仅使胆碱能系统活力基础水平提高，而且可促进APP的A?的非A?代谢，减少A?的产生，并可降低tau蛋白磷酸化程度，从而改善脑内胆碱能神经的退变，减轻AD症状，延缓病情发展。[8]但目前正在研究的此类药物如占诺美林、他沙利定和AF系列化合物等，仍处于II期和III期临床试验阶段，相信未来会广泛应用于AD患者的治疗。 3.1.2作用于非胆碱递质和受体的药物 此类药物通过改善脑内其他神经递质异常，达到减轻AD症状的目的。目前主要有单胺氧化酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂。目前用于临床治疗的主要为美金刚(memantine)，它是一种非竞争性NM DA受体的拮抗剂,可抑制NMDA受体的