内质网应激与疾病.ppt

内质网应激与疾病 1、什么是内质网应激 2、与内质网应激相关的疾病 3、内质网应激的前景 内质网应激 定义：内质网应激是内质网功能紊乱时，蛋白质出现错误折叠并与未折叠蛋白在腔内聚集，以及钙平衡紊乱的状态。 信号通路：内质网应激主要包括三条信号通路：(1)非折叠蛋白反应；(2)内质网超负荷反应；(3)固醇级联反应。而非折叠蛋白反应是其中研究较多的信号通路，其最终目的是通过减少蛋白质合成，促使蛋白质降解和增加分子伴侣合成帮助蛋白质正确折叠，使细胞的压力减轻。当应激超过适应能力时可损害细胞功能，引起细胞凋亡。 内质网应激 发生机制：在真核细胞内质网膜上有三种膜相关蛋白：肌醇依赖酶1(inositol requiring enzyme 1,IRE1 )、RNA依赖的蛋白激酶样激酶(PKR-like eukaryotic initiation factor 2α kinase, PEPK)和活化转录因子6(activating transcription factor 6,ATF6)。生理状态时，这三种蛋白与免疫球蛋白重链结合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein, BIP)结合。发生应激时，大量的非折叠蛋白与错误折叠蛋白在内质网腔积聚，BIP转而与上述蛋白结合，导致IRE1、PERK和ATF6的活化，应激通路激活。 内质网应激 发生机制：IRE1与BIP分离后发生自我磷酸化及寡聚化，活化后的IRE1剪接X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA产生有活性的XBP1s。XBP1s翻译后作为转录因子进入细胞核内参与分子伴侣、内质网相关蛋白、磷脂的合成及其他相关蛋白的降解和分泌。PERK的活化过程与IRE1类似，PERK活化后可催化真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α,eIF2α)第51位丝氨酸磷酸化，引起活化转录因子4的表达上调。活化转录因子4可以调控氨基酸代谢、细胞氧化还原、抗应激反应及CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)的转录。应激状态下，内质网膜上ATF6的N端被剪切，ATF6转移至高尔基体，经过水解酶S1P及S2P水解后成为具有活性的转录因子。ATF6在细胞核内与三种顺式作用元件：内质网应激反应元件、非折叠蛋白反应元件及内质网应激反应元件Ⅱ结合，诱导包括CHOP在内的基因的表达。 相关疾病 研究发现，内质网应激是慢性代谢疾病的重要标志，也是连接免疫系统与代谢系统的桥梁。代谢系统的细胞作为合成代谢活跃的细胞，具有高度发达的内质网。内质网被视为“代谢感受器”，与内分泌网络建立了广泛而密切的联系。在营养过剩状态下，内质网发生应激，成为触发代谢疾病的重要因素。下面主要从炎症和细胞凋亡的角度阐述内质网应激的致病机制。 相关疾病 一、内质网应激与炎症 在炎症反应中，内质网应激涉及C-jun氨基末端激酶(JNK)和NF-κB两条炎症信号通路： (1)JNK信号转导通路为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路中的一条重要分支，在细胞增殖、生存、死亡及DNA修复代谢中起重要调控作用。缺乏IRE1时，多西紫杉醇诱导的JMK及其下游靶蛋白的活化受到明显抑制，表明IRE1可能在JNK的上游起调控作用。而钙离子发生平稳紊乱而诱导PERK活化时发现，即刻早期基因家族中C-jun基因显示出PERK依赖性表达的特征。 (2)IRE1、PERK及ATF6均可激活NF-κB信号通路，NF-κB是由一系列DNA结合蛋白因子组成，与促炎因子的转录密切相关，介导细胞的黏附、免疫及促炎反应等。NF-κB的活化需要IRE1α与接头蛋白肿瘤坏死因子α受体相关因子2等形成复合体，以小干扰RNA(siRNA)阻断IRE1α活性可以抑制肿瘤坏死因子α的表达。此外，ATF6αsiRNA处理可抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化，Akt磷酸化位于NF-κB的上游，表明ATF6可通过Akt－NF-κB信号通路激活炎症反应。 相关疾病 二、内质网应激与细胞凋亡 在细胞凋亡过程中，内质网应激介导凋亡主要通过三条途径： (1)CHOP：CHOP可由非折叠蛋白反应中ＰＥＲＫ与ＡＴＦ６通路诱导而表达增强，其下游靶基因包括果蝇同源蛋3、内质网氧化酶1α等，它们又分别通过Akt和三磷酸肌醇受体途径增加促凋亡及氧化蛋白产物，诱导细胞凋亡； (2)JNK：JNK可以磷酸化B细胞淋巴瘤－白血病2(Bcl-2)蛋白第56位苏氨酸而使其丧失抗凋亡活性，并使细胞 内活性氧簇、线粒体电位下降促细胞凋亡； (3)半胱天冬氨酸蛋白酶(Caspase)12：Caspase-12 可由IRE1通路激活，在凋亡阳性细胞中观察