脉安肽药代动力学和抗血管再狭窄作用机制的研究.pdf

上海交通大学医学院博士论文 MRT 在3 个剂量组间无统计学差异（P 0.05）。AUC0→t 随剂量增加而显著增加（P 0.05），经剂量核准化处理后，剂量增加与AUC0→t 成正比例增加。 125I-HLP （1.6mg/kg）经尾静脉注射后，在大鼠体内分布广泛。15min时在血中 分布仅次于肾，各时相都显示HLP 在肾和胃分布较高。排泄试验显示48 小时后经尿、 粪、甲状腺排泄的放射活性达(86 ±1.8) %，其中 (79 ±11) %的放射性经泌尿系 统排出。 与生理盐水组相比，大鼠股静脉滴注4 小时HLP（1.6mg、2.3mg、3.2mg /kg/h） 对血压、心率、呼吸频率没有明显影响。静脉滴注不同剂量的 HLP 均使出血时间明 显延长。滴注2 小时HLP，对PT、aPTT 无明显影响，但高剂量HLP 组（3.2mg/kg/h） 血小板最大聚集率明显下降。滴注4 小时，中剂量HLP 组（2.3mg/kg/h ）aPTT 轻度 延长， 2.3mg 及3.2mg/kg/h 组的血小板最大聚集率均明显下降。 125 结论： I-HLP经静脉注射后在大鼠体内符合线性动力学特征，分布符合三室模 型。给药后主要分布在肾脏和胃，大部分经泌尿系统排出。静脉滴注不同剂量的HLP 对血压、心率、呼吸没有明显影响，但使出血时间明显延长。滴注中、高剂量的HLP 持续4 小时使血小板聚集率明显下降。 二．脉安肽抗球囊引起的微型猪股动脉新生内膜形成的作用 血管成形术后的再狭窄是心血管领域目前广泛关注的问题。凝血酶激活引起的 局部凝血活性的增高和它对血管局部生长因子、细胞增殖的调节作用，在这个过程 中发挥了重要的作用。一种新型的凝血酶抑制剂Hirulog 类似肽- 脉安肽（HLP）可 以减少大鼠和动脉粥样硬化的兔子颈动脉球囊引起的新生内膜的形成。 目的：观察HLP 对球囊引起的微型猪股动脉损伤的影响，观察HLP 对凝血系统， 外周血循环内皮祖细胞以及血清炎症、黏附因子的影响。 方法：15 头微型猪，随机分成 3 组。进行经颈动脉的双侧股动脉球囊损伤。损 伤前30 分钟，从耳缘静脉用微泵分别持续滴注：生理盐水、肝素（50U/kg/h）生理 盐水或脉安肽(1.6mg/kg/h),持续4 小时。用生理盐水灌流血管及4%多聚甲醛灌流固 定后，取双侧股动脉石蜡包埋，组织切片后进行病理学观察。剔除在损伤局部形成 2 上海交通大学医学院博士论文 血栓的动脉，分别计算每根血管新生内膜面积、新生内膜和中膜的比值，以及狭窄 率等。在用药前、损伤后2 小时、4 小时及28 天抽血，分别检测凝血酶原时间（PT）、 活化部分凝血酶时间（aPTT）、纤维蛋白原（Fg）、ADP 诱导的血小板聚集率。采用 流式细胞仪检测外周血循环内皮祖细胞（endothelial progenitor cells,EPC）数 量。采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测外周血高敏C 反应蛋白（hr-CRP）、P 选择素 （P-selectin）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、白介素-6（IL-6）和白介素 -8（IL-8）含量。 结果：和生理盐水对照组相比，HLP 组新生内膜的形成明显减少(92±72 vs. 225 2 ±88 mm , p0.05)，再狭窄率下降(19±13% vs. 67±22%, p0.05）。肝素组的aPTT 在2 小时、4 小时均比生理盐水组明显延长（2 小时：77.98±14.13 vs. 56.17±12.19 sec; 4 小时：76.83±27.08 vs. 35.16 ±13.20sec, p0.05 ）。而 HLP 组的 aPTT 在2 小时比生理盐水组明显缩短（2 小时：35.83±11.18 vs. 56.17±12.19）。其他 凝血指标,如PT、血小板聚集率等不受影响。肝素和HLP 均能明显抑制微型猪股动脉 球囊损伤引起的hr-CRP、P-selectin、sICAM-1 的升高； HLP 对P-selectin 的抑制 作用尤为明显。脉安肽能抑制损伤后 IL-6的升高和 IL-8的表达。 结论：与生理盐水对照组相比，HLP 可以明显抑制球囊损伤引起的微型猪股动脉 狭窄，且对PT、血小板聚集率没有影响，使aPTT 缩短。HLP 可以明显抑制血管球囊