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特发性膜性肾病发病机制最新进展概述 膜性肾病(membranous nephropathy, MN)是成人肾病综合征最常见形式[1]。 其病理特征是上皮下免疫复合物沉积导致肾小球基底膜增厚。沉积的免疫复合物 主要包括抗原，抗体和由补体组成的 C5b-C9 膜攻击复合体。70%-80 ％的MN 为特发性(idiopathic MN, IMN) ；20%-30%为继发性，常继发于乙型肝炎感染病毒 感染，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE) ，恶性肿瘤和药物中毒 等[1-5]。IMN 和继发性 MN 在发病机制上有很大差异[6]。 通常认为 IMN 是血清特异性抗体与足细胞表达的自身抗原 合引发的一 种自身免疫性疾病。而继发性 MN 的抗原主要与病毒、自身免疫性疾病、和恶 性肿瘤等有关，这些抗原与相应抗体 合形成的循环免疫复合物可穿过肾小球毛 细血管袢并在上皮下沉积[4, 7]。IMN 的抗体主要是 IgG4 ，并有少量IgG1 参与； 继发性 MN 可伴有 IgG1 ，IgG2 和 IgG3 沉积[8-11]。上皮下免疫复合物沉积 和补体激活可导致肾小球滤过屏障功能障碍和蛋白尿形成。 IMN 的经典动物模型 Heymann 肾炎为大鼠足细胞表达的巨蛋白与循环抗 体形成的原位免疫复合物所诱发[12-16]。阳离子牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)相关性 IMN 与外来抗原 “种植”于上皮下有关[17, 18]。2002 年， Debiec 等发现中性肽链内切酶(neutral endopeptidase, NEP)是新生儿同种免疫性 IMN 的靶抗原[19, 20]。该发现首次证明足细胞抗原与人类 IMN 发生有关。2009 年，Beck 等发现分泌型磷脂酶 A2 的M 型受体(M-type receptor of secretory phospholipaseA2, PLA2R)是成人IMN 的自身靶抗原。PLA2R 表达于足细胞表面， 其抗体亚型主要是 IgG4。该发现首次证明足细胞抗原与成人 IMN 发生有关 [21] 。全基因组关联研究(genome wide association study,GWAS)表明 PLA2R 基因 的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)与IMN 发生有关[22] 。 其他足细胞自身抗原(如醛糖还原酶，超氧化物歧化酶-2 和 α-烯醇化酶)[4, 23-26]和外源性抗原( 阳离子BSA)[27]也可能参与了从新生儿到成人IMN 的发生 发展，从而为 IMN 的诊治开辟了新的时代。 1. IMN 动物模型发病机制研究进展 1.1 慢性血清病和循环免疫复合物 重复注射外源性抗原诱导的循环免疫复合物沉积可诱发慢性血清病[28] 。研 究发现循环免疫复合物在肾小球沉积的部位主要由免疫反应的强度，免疫复合物 的大小，抗原的电荷特征以及血流动力学等因素决定[29] 。因此，通过调整抗原 剂量以维持体内抗原持续过剩状态可使免疫复合物几乎完全沉积于上皮下[28, 30]。寡聚抗原与低亲和力抗体 合形成的小分子循环免疫复合物可在通过肾小 球基底 前相互分离，并在通过后重新 合并沉积于上皮下。目前尚未证实该机 制与人类 IMN 的发生有关。 1.2 阳离子 BSA 是一种外源性种植抗原 外源性种植抗原与基底 或足细胞之间的电荷作用可导致抗原 种植”于上 皮下并成为循环抗体的 合靶点。带正电荷的外源性种植抗原可与带负电荷的上 皮下表位 合诱发 IMN [17, 27, 31]。1982 年，Border 等使用阳离子 BSA 免疫 兔建立了 IMN 动物模型[17]，并发现只有阳离子 BSA 免疫的兔存在上皮下 IgG 和 C3 沉积，而阴离子或中性 BSA 免疫的兔主要表现为系 区沉积。兔肾 脏灌注实验证实与阳离子 BSA