三唑类P450—14DM抑制剂的合成、表征及其生物活性的研究.pdf

唑类P450一14DM抑制剂的合成、表征及牛物活性研究 三唑类P450-14DM抑制剂的合成、表征 及生物活性研究 摘要 三唑类化合物凶具有广泛的生物活性而备受重视，已有许多品种作为杀菌 剂、植物生长渊节剂和药物得到开发和应用，其中一些品种每年在国际上销售额 超过l亿美元，如用于农业的杀菌剂内环唑，每年销售额超过2亿美元，作为药 物使用的氟康唑每年的销售额达15亿美元，成为N一杂环化合物中最重要、品 种最多的杀菌剂类型。结构不同的i唑化合物具有不同的生物活性，研究开发新 结构类型的三唑类化合物已成为该类化合物的研究热点。 本论文对三唑类化合物的结构、合成、应用、作用机制、构效关系及生物活 性研究进展进行了综述，利用生物电子等排原理，将不I—J作用机制的活性基团引 入二唑类化合物中，设计合成了15种结构类型共106个新三哗衍生物。通过 1HNMR、IR、MS、EA及部分化合物的晶体结构测定，确证了化合物的结构， 探索了化合物的波谱性质及生物活性，发现部分化合物具有良好的杀菌和植物生 K调节活性。具体研究内容及创新研究成果如下： 1)旨次将嘧啶环、1，3一二噻茂环、噻吩环、1，3一噻唑环、噻二唑环弓i 入1，2，4一三唑类化合物结构中，研究了其合成方法、结构特点及生物活性， 测定了部分化合物的晶体结构，对化合物的波谱性质及生物活性进行了分析。 2)通过晶体结构测定，发现了噻吩环新的成环方式，首次合成m二唑环连 噻吩环的新三畔化合物。生测结果表明，三唑环周围较多的杂环或芳环对生物活 性有不利影响。 3)首次合成出含丙硫酰胺结构类型的新三哗化合物，晶体结构测定表日爿， 二唑环与芳环／fi共平面，但硫原子的裸露可能产生竞争性抑制，导致生物活性小 。。。‘哗类P450一141)M抑制剂的台成、表征及宅物活。阵研究 『锸。 4)探索出实验室制备2一唑基芳乙酮或烷基乙酮的新方法，此法产物收率 高，纯度好。 5)首次设计合成出含N，N～二烷基二硫代氨基甲酸酯的新三唑化合物，并 测定了晶体结构，生测结果表明，该类化合物的综合抑菌效果好于商品三唑酮， 具有商品化的潜力。 6)利用生物等排原理，设计合成了含芳硫基的新三唑化合物。生物活性主 要受R基团的影响。R为叔丁基时，所合成的化合物在供试浓度下对小麦锈病菌 的抑菌率达100％。 7)首次用3一氯～1，2～丙二醇替代丁：醇或戊二醇合成出含1，3一二氧 戊环的新-呻化合物，生测结果表明，该类结构的三唑化合物属高活性结构类型。 当苯环为2，4一二氯取代时，综合抑菌效果达A级(90％)。 8)首次设计台成出含嗯醚哗类似物结构的新三唑化合物，生测结果表明， 苯环卜哑Ip基的存存破坏了芳环间的共轭，生物活性降低。 9)利用有机磷化合物与三唑化合物不同作用机制的特点，设计合成了含O，O 一二烷基：：硫代磷酸酯的新三唑类化合物。1HNMR证明，与磷原子相联的基团 旋转部分受阻，该类化合物稳定性不好导致活性一般。 】0)首次采用量子化学ttartree．Fock等方法进行化合物结构与活性关系研究。 所选两种化合物的总能量和偶极矩不同是导致其杀菌活性不同的主要原因。 关键词：三氮唑衍生物；合成；晶体结构；生物活性：构效关系 唑类P450--141)M抑制剂的台成、表征及生物活性研究 StudiesOnthe ization andBi0 SynthesiS，Character ActiVitiesofP450—14DMl 一ogical nhibitors Abstract Triazole have beenfoundtoshowwide activities． compounds