非甾体抗炎药物和胃十二指肠疾病2.pptVIP

非甾体抗炎药物与胃十二指肠疾病 泸州医学院附属中医院消化科 向 未 提要 NSAIDs 是胃肠疾病的发生率、病死率增加的主要原因，胃肠 道副作用包括消化不良，消化性溃疡，出血及穿孔 NSAIDs 使消化性溃疡出血的危险性增加3 ~ 5倍 胃和十二指肠最常受累，NSAIDs也可累及胃肠道的其它部位， 从食道至小肠，大肠 粘膜损伤主要是系统作用和局部作用的结果，NSAIDs也可延缓 溃疡愈合 症状不能提示是否有溃疡存在 大于70岁、原有消化性溃疡病史、大剂量或同时用两种NSAIDs、 联合用激素或抗凝剂是受NSAID影响的高危人群 各个NSAID的危险性有差异，与剂量及联合用药有关 Hp似可加重NSAID的危险性 NSAID相关性溃疡的治疗方案 背景 110年(1897，10，10)前阿司匹林首次合成问世，60年代大量非阿司匹林NSAIDs出现。NSAIDs广泛应用于肌肉-骨骼疼痛及风湿病，阿司匹林则日益被用于预防心肌梗塞、卒中、和结直肠癌等。据估计美国每年有七分之一的人使用NSAIDs，在许多国家，随着对Hp感染治疗的普及，NSAIDs成为胃和十二指肠溃疡的最重要病因。 流行病学 病理生理学 胃肠损伤主要是系统作用和局部作用的结果 系统作用--- NSAIDs抑制前列腺素的合成 花生四烯酸 炎症前介质 胃、内皮、血小板、肾 炎症部位 COX-1 （结构性表达） COX-2（诱导性表达） NSAID 血栓烷A2、前列环素、 炎性前列腺素 前列腺素E2 生理性作用 病理性作用 如保持正常胃功能、调节血流 如疼痛、水肿 Adapted from Dewitt,D.Am.J.Med.95:40S-46S,1993. NSAIDs --- COX抑制剂 非选择性COX抑制剂 传统的NSAIDs ，对COX-1和COX-2都有抑制作用，程度不同 倾向性COX-2抑制剂 （中等选择性COX-2抑制剂）如美洛昔康 抗COX-2的作用比抗COX-1的作用强3~14倍，故抗炎、镇痛作用与非选择性COX抑制剂相仿，而胃肠的不良反应较轻 特异性COX-2抑制剂（高选择性COX-2抑制剂）对COX-2有强的抑制作用，而在最大治疗量药物血浆浓度范围内对 COX-1无抑制作用（许多药物抗COX-2的作用比抗COX-1的作用强1000倍），故抗炎、镇痛作用与非选择性COX抑制剂相仿，而胃肠的不良反应的发生非常显著地少于非选择性COX抑制剂，其安全性与安慰剂相仿 NSAIDs --- COX抑制剂 局部作用---NSAIDs可部分通过直接的表面刺激 作用损伤胃粘膜 大部分NSAIDs是弱酸（pKa 3-5）在胃内（pH2.5）的环境下首先以非离子化脂溶性形式存在，使药物通过被动弥散从上皮细胞膜进入上皮细胞，细胞内中性pH环境使药物分解为离子化非脂溶性形式，因此大部分药物存在于细胞内，即所谓“离子捕获”。细胞内高浓度NSAID可能通过解偶的氧化磷酸化作用在数分钟内损伤上皮细胞. NSAIDs也可能通过破坏胃的疏水性粘液胶质层引起直接的表面损伤 其它作用 NSAIDs可能通过钙离子通道使胃酸分泌增加，胃黏膜血流及十二指肠碳酸氢盐排出减少 NSAIDs可能通过受体后机制增加胃蛋白酶原的分泌 NSAIDs可能使外周中性粒细胞粘附于胃肠微血管的内皮，内皮细胞的细胞间黏附分子（ICAMs）和白细胞的CD11/CD1