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X-射线衍射单晶结构分析 (2) 周佳海 jiahai@mail.sioc.ac.cn,第一节课回顾 X射线单晶衍射的历史 X射线的性质（特征X射线、靶、同步辐射） 晶体的周期性与对称性（空间点阵、对称性操作、对称元素） 单晶结构解析 是非题 点阵集中反映晶体结构的对称性特征。（课件1第61页） X射线单晶衍射画面中的每个衍射点都对应于待测分子中的一个原子。（上课重点提到过） 衍射数据质量越高，R值越大。（课件1第32页） 相角?hkl可以直接通过实验测定。（课件1第124页） 通过提高单晶衍射的分辨率，可以提高最终结构的准确度。（错误，应为精确度） 请写出下面国际表相关的晶系、空间群符号和空间群序号。 1958年第一个蛋白质三维结构获得解析 1958年Sanger获得诺贝尔化学奖 1958年中国大跃进开始 1958年提出人工合成胰岛素课题的背景 中国科学院生物化学研究所1月份刚成立 没有相关研究经验，生化所的所有专家都没有做过多肽合成 不明确如何去分析、鉴定合成的中间产物及最终产物 严重缺乏相关原材料，当时国内只能生产纯度不高的甘、精、谷三种氨基酸 1965年我国首次人工合成了结晶牛胰岛素 1974年中国科学家测定的1.8埃高分辨猪胰岛素晶体结构 蛋白质的结构与功能关系远比DNA复杂 蛋白质的功能之二：催化作用 蛋白质的功能之三：分子开关 蛋白质的功能之四：结构单元 蛋白质的三级结构 蛋白质四级结构 蛋白质结构外围的水分子 折叠相似的两个蛋白功能迥异 功能相似的两个蛋白结构不同 X-射线衍射晶体学法测定蛋白质结构 Potency and Selectivity Considerations Direction 1: Targeting Asp48 Significantly Improves Potency 化学生物学与结构生物学 * John C Kendrew Max F Perutz 肌红蛋白结构 贡献：胰岛素的一级结构测定 Frederick Sanger 蛋白质的功能之一：结合作用 醛糖还原酶 磷酸三酯水解酶 门冬氨酸氨基转移酶 D-氨基酸氨基转移酶 Expression/purification crystallization X-ray diffraction phasing Model building Refined structure 实 例 1 Zhong-Yin Zhang, et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 13420. Potency D48/R47 B-site D48 R47 F181 Y46 K120 R24 I219 M258 F52 A27 A site B site G259 A site: the primary active site; B site: a 2nd pTyr binding site Selectivity PTP1B: Gly259 CD45: Leu LAR: Tyr TCPTP: Gly Wan, Z.-K. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4941-4945 Direction 2: Extension into the B-Site Significantly Improves Potency 即时性 可逆性 可调性 可操作性 实 例 2 *