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改善药物功效与制剂创新 四川大学华西药学院 靶向药物与释药系统 教育部重点实验室 张志荣 2010-7-27 目 录 改善药物功效是药剂学的主要研究任务 老药在使用中的常见问题 药剂学新技术在改善药物功效中的作用 药剂学学科存在的主要科学问题 药剂学的常规任务是解决药物的给药形式药剂学的探索研究任务是改善药物功效 新药研究 完全创新药物 改造的老药 国际上老药开发倍受关注 2003年，全球非专利药的销售额为290亿美元，2004年增长20%，达到348亿美元。 2002~2005年，美国非专利药的增长率为15%，商标名药为12%； 2002年在德国上市1562种药品中，前药占6.9％。 2003美国FDA批准赛诺菲的盐酸阿夫唑嗪控释片列为新化合物（NMEs）形式上市。表明在国外采用先进技术制备的制剂如同新开发的化合物一样受人重视。 一个创新剂型出现会解决一类问题。 药物临床应用中的问题 化学稳定性差 水溶性差 脂溶性不好 不良味道 刺激性大 口服吸收差 首过效应强 生物半衰期短 靶向性不强 毒副作用大 易产生耐药性 改变药物的药剂学性质 解决药物水溶性差/脂溶性差问题 解决药物化学稳定性差问题 改变药物的药动学性质 降低药物系统前代谢 解决药物生物半衰期短问题 解决药物体内分布问题 药剂学新技术及其在改善药物功效中的作用 解决药物水溶性差/脂溶性差问题 包合物 典型药物：前列地尔 、穿心莲内酯 其他：吡罗喜康 前列地尔 缺点：水溶性小，化学稳定性差等 前列地尔-β-环糊精包合物（保达新，Schwarz公司 ） 穿心莲内酯 缺点：难溶于水，生物利用度较低 制成可溶性盐，稳定性都较差：穿琥宁注射液的有效期只有10个月 本课题组研制了穿心莲内酯-羟丙基-β-环糊精包合物，解决了以上缺点。 水飞蓟素：治疗肝病老药 缺点：水溶性不好，口服吸收差 ，生物利用度低 水飞蓟素磷脂复合物 丹酚酸B：治疗心血管疾病 缺点：很强的水溶性，口服生物利用度差 本课题组研制丹酚酸B磷脂复合物再包裹在纳米粒中，口服给药后生物利用度提高了近三倍 福沙那韦（Lexiva ? ） 安泼那韦（pH 7）溶解度仅为0.036mg·mL- 1 ,而前药福沙那韦（ pH 7 ）溶解度为0.3mg·mL- 1 ,在pH 3.3溶液中的溶解度为54mg·mL – 1 口服生物利用度提高 奥塞米韦 (Tamiflu ?) 通过计算机辅助药物设计合成了神经氨酸酶抑制剂Ro-64-0802，但由于其极性大，口服吸收不好。 将药物酯化以增加脂溶性，口服生物利用度可达80％，该前药于1999年上市，即奥塞米韦。 市场：仅2005年的销售额就达15亿瑞士法郎（合11.8亿美元） 解决药物化学稳定性差问题 微球和微囊 典型药物：β-胡萝卜素、维生素D3 缺点：化学稳定性差 前药设计 四肽胃泌素 Yodoya等人进行了四肽胃泌素前药的研究：分别合成了乙酰化、己酰化、十二烷基酰化的四肽胃泌素，并考察它们在小肠、肝脏匀浆和血浆中的稳定性,结果表明,3种前药的稳定性都高于原药。 解决药物不良味道 典型药物： 无味奎宁，无味红霉素 主要为儿童患者设计 无味奎宁 抗疟药奎宁具有强烈的苦 味，儿童用药受到限制， 将奎宁分子结构上的羟基 酯化，得到的前药奎宁碳 酸乙酯，苦味消失，口 服后在消化道内水解出奎 宁，发挥疗效， 无味红霉素 红霉素味苦，制成其前药红霉素丙酸酯十二烷基硫 酸盐，称为依托红霉素（无味红霉素），为红霉素 的无味口服制剂，更适合儿童服用。 降低药物系统前代谢（Presystemic Metabolism） 纳米粒和微球 典型药物：胰岛素 从1982年～2000年，世界各国共批准生物技术药物175个，涵盖了多肽、蛋白质、核酸、糖类和脂类等生物大分子化合物。然而这些药物口服后，在胃肠道降解，生物利用度极低。 1988年，Damge等报道了制备胰岛素聚α-氰基丙烯酸酯纳米粒，服用1次可以持续降糖20d左右。 2000年，Carino等报道了各种聚酯型和聚酸酐型胰岛素纳米粒。其中PLGA胰岛素纳米粒生物利用度可达到11.4%，在糖耐试验中可有效控制血糖。 以上都是基于基础研究，目前仍未有此类药物上市 前药设计 纳布啡(1) 其结构上的酚羟基易被代谢,导致该药物的口服利用度不好,仅为5－7％， 将药物制成乙酰水杨酸酯(2)和邻氨基苯甲酸酯(3)的结构,能有效的减少系统前代谢。 这两种前药的生物利用度分别为17－24％和50％ 解决药物生物半衰期短问题 渗透泵片 洛伐他汀、硝苯地平 洛伐他汀 缺点：体内半衰期相对较短。 洛伐他汀