明确中药药效物质基础和提高中药制剂有效性的可行性途径研究.docVIP

明确中药药效物质基础和提高中药制剂有效性的 可行性途径的研究 李孝栋*1 杨志琦1,2 郑亚云1,2 王红梅1,2 李峰1,2 福建中医学院药学系, 福建, 福州, 350108； 2. 福建省闽侯仙健药物研究所, 福建, 福州, 350108） 摘要：为了明确中药的药效物质基础和提高中药制剂的有效性，使得中医药现代化过程的这两个最重要问题能够得到彻底的解决，使得中医药能够走向世界，本文在中药指纹图谱的基础上，提出定性指纹图谱和定量指纹图谱两个概念，前者包括体外和体内定性指纹图谱两种，通过体外特征性和体内有效性的相互配合，采用薄层层析色谱（TLC）方法，利用其特征性、整体性和可分离纯化的特点，检测出中药的药效物质基础，再通过核磁共振等其它相关技术，对这些药效物质的化学结构给予明确。同时，在中药药物动力学和药效学试验的基础上，利用定量指纹图谱，对明确了化学结构的中药药效物质给予定量，制定出合理的给药剂量和给药次数，保证药效物质的有效血药浓度，从而提高中药制剂的有效性。本文以四物汤为例，证明了上述研究途径的可行性和科学性。 关键词：中药药效物质基础；中药制剂有效性；TLC；体外定性指纹图谱；体内定性指纹图谱；定量指纹图谱；中药药物动力学；药效学；四物汤 一、中药及其复方研究存在的主要问题 随着现代科技的高速发展和国家长期以来的重点支持，中医药的发展前景变得越来越乐观，并已达成了许多共识，如以整体观念和辨证论治为核心的中医药理论被证明是科学正确的理论，中药及其复方在治疗疾病方面疗效确切但使用不当可引发其毒性，中药为多成分药物，其治疗过程在体内主要表现为多靶点、多成分、多途径的作用过程等等。但目前争论最大也制约到中医药进一步发展的主要问题就是中药药效物质基础不明确和中药制剂有效性不明显的问题，关于中药产生疗效的物质到底是什么，这些物质如何检测，能否被检测出来等一系列疑问也成为热点，科研工作者对此提出了许多正确可行的看法和观点。近年来，对于中药药效物质基础的研究已开始起步，并逐渐受到重视。 众所周知，药物是指能改变人体局部或全身的某些生理功能而常用于保健、预防、诊断和治疗疾病的活性物质，它依靠给药形式的药物制剂应用于病人，药物的疗效体现于药物的不同化学结构，也体现在药物制剂的不同给药途径，但产生疗效的基础仍源于药用活性物质（也称药效物质）。对于中医药也是这样，很多专家和学者对中药药效物质提出了如全成分论，多成分论，有限成分论，广义化学成分，药理活性成分，有效成分组学，有效系统，在体内(血、尿、胆汁、肠道内容物等)检测到的对某一病证有效的成分，血清化学成分等各种见解[1]，由此可知，中药及其复方的疗效是单味中药所含的多种成分或多味中药中的诸多成分综合效应的结果[2, 3]。 中药药效物质的前提是有效，而有效的前提是药物在体内必需达到有效的血药浓度，因此，只有在药物进入人体内的条件下，研究中药的药效物质基础才有意义，对此，自从1984年田代真一提出“含药血清方法”，以及后来的“血清药理学”，“血清化学”和“中药血清化学成分”等，药学研究者们已形成了共识[ 4,5 ]，即中药中含有多种化学成分，但能够在一定的给药剂量、给药次数，一定的疗程内保持有效血药浓度的成分不多，绝大部分成分在体内未达到有效血药浓度时就被消除并排除体外。而复方制剂中，在不多的能够保持有效血药浓度的成分中，具有特征性和代表性的应该主要是君药中的成分，臣佐使药达到有效血药浓度的成分应该和体外的君臣佐使的组方原则和疗效原理是一致的，这些臣佐使药的有效成分应该是辅助君药而发挥其疗效，即臣佐使药在体内也可起到配伍增效或减毒增效的作用，否则，严格的讲，组方就违背了中药君臣佐使的原则。所以，中药及其复方的药效物质应该是指“在中医药理论指导下组成的中药及其复方，以一定的形式进入体内，产生或维持疗效时，在血液中所能测到的对疗效具有特征性和代表性的君药所含原形成分和代谢成分的总和，以及在血液中所能测到的对君药药物成分起辅助作用的臣佐使药物所含原形成分和代谢成分的总和”。在当前条件下，如果以中药指纹图谱为基础，按照一定的提取、分离、纯化和分析方法以及结构鉴别等手段，可以明确中药的药效物质基础，进而确定药效物质的化学结构。 关于中药有效性的问题，按照生物药剂学和药物动力学的理论，药物通过各种途径进入体内，都存在一个吸收、分布、代谢和排泄的过程，存在着“量时”变化或“血药浓度经时”的变化。一个疗效好的理想制剂，它应该是吸收快，药物能够有选择性地迅速分布于病灶靶部位，在一定的时间内维持一有效血药浓度，充分发挥作用后，迅速排出体外，保证高度的有效性。同时，尽量减小或避免向非病灶组织器官分布的可能性，避免体内蓄积，使毒副作用限制在最低限度，保证高度的安全性。结合药物动力学（p