临床药物的合理使用及抗生素可替代品的探讨.ppt

临床药物的合理使用及抗生素可替代品的探讨 畜牧人论坛－－动保频道版主 鼎正药业（天津）有限公司 杨小勇 2007年1月23日 当前面临的问题 药物残留 －－食品安全问题－－医疗事故 －－进出口贸易 －－国际形象问题 －－对人危害－－过敏（四环素、氨基糖苷、青霉素）、耐药 饲料中使用抗生素产生具有抗药性的细菌，现已经证实确有抗药性细菌从动物转移到了人类，对人类健康构成威胁。 耐药性－－可选药物越来越少，养殖成本增加 免疫机能影响－－生产性能下降 环境政策 畜禽产品市场持续不景气； 抗菌药物促生长添加剂商业前景不容乐观，如欧洲已禁止使用维吉尼亚霉素、螺旋霉素、泰乐霉素和柑菌肽锌；国家的一系列文件、日本的肯定列表制度. 兽药与添加剂在动物性食品的残留毒性越来越引起人们的关注；多宝鱼事件 氟喹诺酮类药物在食品动物中的应用也被禁止。 我们的现状 保守估计 抗生素占临床用药3/4以上，头孢菌素占很大比重。 产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌 喹诺酮类抗生素进入我国仅仅20多年，耐药率已经达60%-70%； 肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素外已经无药可治； 大环内酯类抗菌药导致支原体治疗困扰整个养禽业。 02年对禽大肠杆菌比较敏感的头孢目前局部地区耐药达70％一上。 林克克林霉素在一定地区对大肠杆菌无效。 丁胺卡那霉素耐药也非常严重。 截至目前共有1328家，有兽药生产许可证。1584家统计数字，淘20％ 药学基本概念不清楚 缓释制剂; 控释制剂; 靶向制剂; ＊抗菌药物的后效应; ＊抗菌药物的时间依赖性; ＊抗菌药物的剂量依赖性; ＊序贯疗法, 升阶梯治疗，降阶梯治疗。 是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。 PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。 抗生素药代学/药效学关系分类 根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类： 浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关 。 时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。 与时间有关但半衰期或PAE较长： 此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。 浓度依赖性抗生素 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 时间依赖性药物 多数β-内酰胺类、林可霉素类等。 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小。 时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物 阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 SBA或FBA 指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。 氨基糖苷类日剂量单次给药 氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。 在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。 但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。 氟喹诺酮类抗生素 氟喹诺酮类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC 研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25~30。Cmax/MIC达8-10较为合适. 给药间隔时间可参考Cmax/ MIC 、 AUC/MIC T1/2β和PAE ，多数为日剂量1-2次给药。 影响喹诺酮临床疗效的主要因素 浓度依赖性抗生素 浓度越高，病原菌清除越快 最好的药效评估参数AUIC与Cmax/MIC 良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效、衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生 PK/PD 与喹诺酮耐药 不同的作用机制使喹诺酮与青霉素、头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药。 以往的喹诺酮类耐药可能与低 AUI