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·302· 异种移植免疫相容性的研究进展 蒲猛李霄 纪洪辰张卓超 窦科峰陶开山 目前全世界器官捐赠的水平相对滞后，而我国的器官捐 体内天然存在的抗猪旷半乳糖一1，3-半乳糖(aGal)抗原抗体。 赠状况更不为乐观[1]。大量等待移植治疗的终末期患者，因 除了人、猿和旧世纪猴，几乎所有的哺乳动物细胞表面均表 缺乏供者器官而死亡。开展异种移植研究，利用动物器官代 替人类器官进行移植，是解决供者短缺的重要途径。在过去 催化合成的，人类由于GalT编码框的移码突变，所以不表 的一个多世纪里，随着人们对免疫学和组织相容性的不断理 达aGal抗原。由抗Gal抗体介导的强烈免疫反应，导致表 解，在认识和克服免疫屏障、实现移植物的功能和存活时间 达aGal抗原的供者动物器官向灵长类动物移植后，会发生 上，已经取得巨大的进步，但仍有许多问题尚未解决。首先， 强烈的超急性排斥反应，从而使移植失败。2002年，盯1，3 天然或移植后诱生的抗体介导的超急性排斥反应和随后的 半乳糖基转移酶基因敲除(GTKO)的小型猪的问世解决了 急性体液排斥反应是异种移植术后最严重的早期排斥反应。 然后，人们逐渐认识到T淋巴细胞和固有免疫系统也参与 表面不表达aGal抗原，就不会发生抗Gal抗体介导的超急 了异种移植后续的免疫不相容过程，并就此展开了一系列探 性排斥反应，因此，GTKO转基因猪成为异种移植的关键供 索。本文就目前异种移植免疫相容性的研究进行综述，并在 体。但是，随后的动物试验表明，GTKO小型猪和人在免疫 此基础上，展望诱导异种移植免疫耐受的可能性，希望为相 相容性上仍存在其他方面的矛盾。 关研究人员提供有益参考。 二、T淋巴细胞免疫应答 一、动物供者的选择 猪主要组织相容性复合体(MHC)，又称为猪白细胞抗 经典的免疫学观点认为，供者种属与人类越接近，移植 原(SLA)。它是参与异种细胞性排斥反应的主要组织抗原。 器官的免疫原性就越弱，而免疫相容性就越好。因此，早期 通常，SLA是通过直接和间接通路被人T淋巴细胞识别的。 研究者尝试将非人灵长类动物的器官移植给人类。在1964 1．直接识别通路：直接通路是由供者的抗原提呈细胞 年Reemtsma等[2]将黑猩猩的肾脏移植给患者，最终移植肾 (APC)呈递抗原，使受体T淋巴细胞完成对抗原的识别。 脏有功能的存活了近9个月后，受者因肺炎去世。在20世 纪90年代早期，匹兹堡研究组将狒狒的肝脏移植给患有乙 配体之间准确的相互作用，直接识别通路激活的持续时间主 型肝炎和感染人类免疫缺陷病毒的患者，最长存活了70 要是由供者APC在受者体内存活的时间决定的。人类白细 d[3]。这些结果令人鼓舞，但随后人们十分担忧相近物种之 胞分化抗原(HLA)和SLA之间存在一定的差异，对于直接 间的病毒传播问题。于是1999年美国健康和人类服务部门 识别通路在猪供给人的异种移植中是否活跃，目前仍然不能 颁布指南，宣布暂停灵长类动物给人的器官移植。随后，由 确定。 于猪器官的体积、生理功能与人接近，繁殖较快且便于基因 改造，目前被公认是异种移植研究的最佳供者动物[4_5|。 猪与人之间，最有可能发生种间交叉感染的是内源性逆 作用，但没有进一步关于猪的研究资料。猪主动脉内皮细胞 转录病毒(PERV)。目前，尚无确凿证据证实该病毒存在种 通过与人CD2和CD28分子作用，具有提供一定连接作用和 间传播风险陆…。另外，可以通过基因修饰或者人工培育，使