08第八章基因与疾病.ppt

第八章 基因与人类疾病 本章主要内容 1、肿瘤与癌症 2、艾滋病 3、乙肝 4、非典 5、基因诊断 6、基因治疗 人类基因病症三大类： 　　1、经典单基因病 　　2、多基因病 　　3、获得性基因病 第八讲疾病与人类健康 经典单基因病。至今已发现6 ， 000余种，其主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因。 多基因病。这些病的发生涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用。大多数人类疾病，特别是危害较大的高血压、糖尿病、骨质疏松、精神及神经病等，都属于这一范畴。 获得性（acquired）基因病。主要是由病原微生物感染引起的传染病，虽然不符合经典的世代遗传方式，但基本是病原微生物基因组与人类基因组相互作用的结果，都涉及基因结构与表达模式的改变。 流行病学资料 1775年，伦敦医生Percival Pott发现，早年曾干过扫烟囱活计的男人易患阴囊癌 19世纪早期，人类的平均寿命只有35岁，而癌症特别喜欢光顾老年人，所以直到19世纪癌症一直是一种相对罕见的疾病。 自20世纪50年代起，吸烟人群的肺癌是非吸烟人群的20-30倍。 20世纪初，与X射线打交道的人易患皮肤癌和白血病。为夜光表涂抹镭的女工由于常常舔刷毛而易患舌癌。 癌症的地方特征：非洲某地的肝癌18倍于英国，日本的胃癌11倍于美国，美国的结肠癌10-20倍于非洲某地。当人们从世界的一地移居于另一地时，他们的下一代呈现新居地癌症的典型特征 癌基因（oncogene）一般可定义为某种基因，它的异常表达或表达产物的异常直接决定细胞恶性表型的产生。 抑癌基因或称抗癌基因（anti-oncogene）与肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)属同义词，是指某种基因当其受阻抑、失活、丢失、或其表达产物丧失功能可导致细胞恶性转化；反之，在实验条件下，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。 8.1 肿瘤与癌症 癌（ cancer ）是一群不受生长调控而繁殖的细胞，也称恶性肿瘤。良性肿瘤则是一群仅局限在自己的正常位置，且不侵染周围其它组织和器官的细胞。 癌基因（oncogene）可分为两大类： 一类是病毒癌基因（viral oncogene，V-onc）编码病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。 DNA病毒包括乙型肝炎病毒、SV40和多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、疱疹病毒和痘病毒。 RNA病毒主要是反转录病毒。反转录病毒致癌基因（ retrovirus onc ）可能是研究最多的病毒基因，它们能使靶细胞发生恶性转化。 第二类是细胞转化基因 (C-onc)它们能使正常细胞转化为肿瘤细胞，这类基因与病毒癌基因有显著的序列相似性。 8.1.1　反转录病毒致癌基因 Rous在1910年发现带有单链RNA肉瘤病毒（一种反转录病毒）鸡肉瘤无细胞滤液能在鸡体内诱发新的肉瘤。 反转录病毒 这种病毒的基因组只有6-9kb。RNA上的基因数目很少，它们被包裹在由gag和env两个基因编码的蛋白质外壳中，其中env基因指导外壳蛋白的合成，gag基因则指导“鞘”蛋白的合成，这些“鞘”蛋白好像“道钉”一样“箍”在外壳的表面，维持外壳蛋白结构的稳定性。 该反转录酶再以病毒RNA为模板，转录出单链DNA分子，利用宿主DNA聚合酶指导合成第二条DNA链，以双链DNA形式整合到宿主细胞基因组中。 被整合的反转录病毒DNA分子称为原病毒（provirus），它能指导病毒mRNA的合成，并利用宿主细胞中的蛋白质合成机器，翻译生成病毒外壳蛋白等，最后组装成病毒颗粒。 图8-4 反转录病毒插入引起C-myc基因活化的几种可能途径 肉瘤病毒V-Src基因，编码有514个氨基酸的p60Src磷酸化蛋白，其C端250个氨基酸是活性区域，负责将磷酸基团转移到酪氨酸残基上。它的作用主要是使多个靶蛋白发生磷酸化，从而影响它们的功能，加速细胞癌变的过程。 科学家发现，一种存在于细胞基部质膜附着点内被称为枢纽蛋白（vinculin）的细胞骨架蛋白的磷酸化可能是引起细胞癌变的中心环节。 质膜附着点的主要作用是通过细胞膜固着蛋白，将细胞固定在所处的表面，肌动蛋白纤丝也依附在上面。位于附着点内的枢纽蛋白则起着连接肌动蛋白纤丝束和细胞膜固着蛋白的作用。 正常情况下，该蛋白上的酪氨酸残基只有轻度的磷酸化。 转化细胞中，由于p60Src结合在附着点内靠近或位于枢纽蛋白处，使这一蛋白的磷酸化水平提高了20倍以上，明显降低了枢纽蛋白连接肌动蛋白纤丝束和细胞膜固着蛋白的功能，导致肌动蛋白纤丝束松散，细胞粘附能力减弱，容易发生脱落和转移。 V-onc基因的起源 研究发现，反转录病毒基因组中所带有的onc基因并非来自病毒本身，而是这些病毒在感染动物或人体之后获得的细胞原癌基因。 动物或人原癌基因