邻苯二甲酸二乙基已酯DEHP对小鼠神经行为发育的影响及机制的研究.pdf

Effectof OR Di一(2一ethylhexyl)phthalate ofmice andItsMolecularMechanism Development A in Dissertation Ecology Under the ofProfessor Supervision By Normal Zhejiang University Jinhua， China Zhejiang， May，2014 万方数据 邻苯--Ep酸--E；基己酯(DEHP)对小鼠神经行为发育 的影响及其机制研究 摘要 增塑剂邻苯二甲酸二乙基己酯(di-(2-ethyl 弱雌激素和抗雄性激素的活性的环境内分泌干扰物，它对野生动物和人类的生殖 发育毒性已引起广泛关注，但人们对DEHP的神经发育毒性还缺乏认识。研究 发现围生期DEHP暴露性别特异性地改变子代大鼠下丘脑视前区芳香酶活性而 影响雌激素合成，生命早期暴露于低剂量的DEHP使得雄性大鼠仔鼠血清睾酮 显著下降。体外培养的肝细胞DEHP显示出雌激素的效应。以往体外研究也表 明，根据浓度不同，DEHP既可以激活ER而表现出雌激素效应，也可以拮抗17p． 雌二醇与ER的结合而表现出抗雌激素效应。从而干扰人和动物的内分泌系统。 DEHP及其代谢物具有弱雌激素样活性，可干扰体内雌激素和雄激素的正常 活动，且由于DEHP的初级代谢产物MEHP能够穿过胎盘屏障及进入母乳，其 毒性作用在妊娠期和哺乳期就可以表现出来，可影响性激素敏感组织的发育和长 期功能。然而性激素不仅调节机体的生殖发育，研究表明，妊娠期和新生儿期大 脑的发育和完善对雌激素样活性物质特别敏感。特别是海马，研究表明海马既是 DEHP敏感的脑区也是与行为密切相关的脑区。 雌激素可通过雌激素受体p正R9)调节脑发育和再生密切相关的过程(如突触 的形成，树突的延伸和分支，神经递质和神经肽的合成)；能够在几分钟内快速 诱导多种脑内细胞产生效应，迅速激活多种激酶，如快速激活ERKl／2，进而影 响ERK1／2信号转导途径参与的LTP形成及学习、记忆等认知功能。研究表明 雌激素的抗焦虑作用是通过ER9介导的。此外有报道睾酮及5a氢睾酮能够减 少啮齿类动物的焦虑样行为。刚出生的雄性幼鼠给予雄激素受体(AR)拮抗剂氟他 胺结果发现青春前期在强迫游泳和蔗糖偏好测试中抑郁样行为增加，对抑郁行为 的影响伴随着海马神经发生和树突棘的下降。NMDA受体为所有兴奋性突触的 突触后必需组份，是脑内最重要的兴奋性氨基酸受体，参与调节神经元迁移、树 万方数据 突和轴突发育、突触形成与可塑性、学习记忆等活动。此外鉴于谷氨酸能递质系 统与焦虑和抑郁行为密切相关， 我们设想DEHP暴露影响学习记忆、焦虑和抑 1／2信 郁样行为可能与海马的谷氨酸递质系统、雌、雄激素及其受体有关，ERK 号通路也可能参与了这一过程的调节。 研究内容： 围生期(妊娠期