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《Hedgehog信号通路与肝损伤:可能的药物作用靶点.》.pdf
· 460 · 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2014Apr;30(4):460—4
网络 出版 时间:2014—3—2117:30 网络 出版地 址:http://www.cnki.net/kems/detail/34.1086.R1730.005.html
Hedgehog信号通路与肝损伤 :可能的药物作用靶点
连娜琦 ,吴夏飞 ,陆春风 ,张 峰 ,陆 茵 ,郑仕 中
(1.南京中医药大学药学院药理学教研室,江苏 南京 210023;2.江苏省中药药效与安全性评价重点实验室,江苏 南京 210023)
doi:10.3969/j.issn.1001—1978.2014.04.005 起的炎症反应以及血管重塑过程等。本文就近年来 Hh信
文献标志码 :A 文章编号:1001—1978(2014)04—0460—05 号通路参与肝损伤修复反应的机制研究作一综述,并对其可
中国图书分类号:R-05;R322.47;R575;R575.2 能的药物作用靶点进行展望。
摘要:刺猬 (hedgehog,Hh)信号通路是一条与成骨相关的信 1 Hh信号通路
号通路。在胚胎发育期间,它调控祖细胞的生长和分化及各 Hh信号通路 由Hh蛋白、靶细胞膜上两种蛋 白受体
组织的形成。当肝脏受到损伤后,这条信号通路被激活。活 (Patched,Ptc)和 (Smoothened,Smo)及 3种锌指转录 因子
化的Hh信号通路参与肝损伤修复反应的多个方面,包括肝 (Glil,Gli2,Gli3)组成。哺乳动物中存在 3种 Hh的同源基
祖细胞的增殖,肌成纤维细胞的转化与生成,肝脏多种细胞 因(SonicHedgehog,SHH)、(IndianHedgehog,IHH)和 (Desert
的凋亡,与肝损伤引起的炎症反应以及血管重塑过程等。该 Hedgehog,DHH),它们分别编码 Shh、Ihh和 Dhh蛋 白。Hh
文将对近年来Hh信号通路参与肝损伤修复机制的研究及 蛋白家族成员均由两个结构域组成:氨基端结构域 (Hh—N)
可能的药物作用靶点作一综述 ,旨在为抗肝纤维化的研究提 及羧基端结构域(Hh—C),其 中Hh—N有 Hh蛋 白的信号活
供新的视角和治疗靶标。 性,而 Hh—C则具有 自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功
能。Hh信号转导受靶细胞膜上两种跨膜蛋白控制。正常情
关键词:Hh信号通路 ;肝损伤;修复反应;肝纤维化;机制研 况下 ,驱动蛋 白样分子 (Costal2,Cos2)、丝/苏氨酸激酶
究;治疗靶标 (Fused,Fus)、丝/苏氨酸激酶抑制因子(Sufu)及 Gli,然后以
Gli为主形成了一个大的Cos2复合物锚定于微管上。定位
肝损伤是肝纤维化发生的第一步,当肝脏受到病毒、药 于细胞内小泡的Smo,可通过 Hh—C端直接与Cos2蛋白复
物、酒精等致病因素的损伤后,引发多种肝细胞参与的肝损 合物作用,Ptc与 Smo结合,Smo活性被抑制,此时下游的
伤修复反应,其理想状态是受损的肝脏上皮细胞被新生健康 Hh信号的终端传递者 Gli蛋 白在蛋 白酶体内被截断,并以
的上皮细胞替代以完成肝组织再生,肝脏祖细胞在这一过程 羧基端被截断的形式进入细胞核内,抑制下游靶基因的转
中发挥了重要作用 。然而,肝脏含有大量的上皮细胞和间 录。经典的Hh活化机制是 ,Hh配体先合成前肽,经过 自
质细胞,而间质细胞的参与往往引发肝脏炎症反应、血管重 动的催化裂解产生一个N一末端片段,再经胆固醇和异戊烯
构和肝脏形态异常及功能障碍,并最终导致肝纤维和肝硬化
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