《Hedgehog信号通路与肝损伤：可能的药物作用靶点.》.pdf

· 460 · 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2014Apr；30(4)：460—4 网络 出版 时间：2014—3—2117：30 网络 出版地 址：http：／／www．cnki．net／kems／detail／34．1086．R1730．005．html Hedgehog信号通路与肝损伤 ：可能的药物作用靶点 连娜琦 ，吴夏飞 ，陆春风 ，张 峰 ，陆 茵 ，郑仕 中 (1．南京中医药大学药学院药理学教研室，江苏 南京 210023；2．江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，江苏 南京 210023) doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2014．04．005 起的炎症反应以及血管重塑过程等。本文就近年来 Hh信 文献标志码 ：A 文章编号：1001—1978(2014)04—0460—05 号通路参与肝损伤修复反应的机制研究作一综述，并对其可 中国图书分类号：R-05；R322．47；R575；R575．2 能的药物作用靶点进行展望。 摘要：刺猬 (hedgehog，Hh)信号通路是一条与成骨相关的信 1 Hh信号通路 号通路。在胚胎发育期间，它调控祖细胞的生长和分化及各 Hh信号通路 由Hh蛋白、靶细胞膜上两种蛋 白受体 组织的形成。当肝脏受到损伤后，这条信号通路被激活。活 (Patched，Ptc)和 (Smoothened，Smo)及 3种锌指转录 因子 化的Hh信号通路参与肝损伤修复反应的多个方面，包括肝 (Glil，Gli2，Gli3)组成。哺乳动物中存在 3种 Hh的同源基 祖细胞的增殖，肌成纤维细胞的转化与生成，肝脏多种细胞 因(SonicHedgehog，SHH)、(IndianHedgehog，IHH)和 (Desert 的凋亡，与肝损伤引起的炎症反应以及血管重塑过程等。该 Hedgehog，DHH)，它们分别编码 Shh、Ihh和 Dhh蛋 白。Hh 文将对近年来Hh信号通路参与肝损伤修复机制的研究及 蛋白家族成员均由两个结构域组成：氨基端结构域 (Hh—N) 可能的药物作用靶点作一综述 ，旨在为抗肝纤维化的研究提 及羧基端结构域(Hh—C)，其 中Hh—N有 Hh蛋 白的信号活 供新的视角和治疗靶标。 性，而 Hh—C则具有 自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功 能。Hh信号转导受靶细胞膜上两种跨膜蛋白控制。正常情 关键词：Hh信号通路 ；肝损伤；修复反应；肝纤维化；机制研 况下 ，驱动蛋 白样分子 (Costal2，Cos2)、丝／苏氨酸激酶 究；治疗靶标 (Fused，Fus)、丝／苏氨酸激酶抑制因子(Sufu)及 Gli，然后以 Gli为主形成了一个大的Cos2复合物锚定于微管上。定位 肝损伤是肝纤维化发生的第一步，当肝脏受到病毒、药 于细胞内小泡的Smo，可通过 Hh—C端直接与Cos2蛋白复 物、酒精等致病因素的损伤后，引发多种肝细胞参与的肝损 合物作用，Ptc与 Smo结合，Smo活性被抑制，此时下游的 伤修复反应，其理想状态是受损的肝脏上皮细胞被新生健康 Hh信号的终端传递者 Gli蛋 白在蛋 白酶体内被截断，并以 的上皮细胞替代以完成肝组织再生，肝脏祖细胞在这一过程 羧基端被截断的形式进入细胞核内，抑制下游靶基因的转 中发挥了重要作用 。然而，肝脏含有大量的上皮细胞和间 录。经典的Hh活化机制是 ，Hh配体先合成前肽，经过 自 质细胞，而间质细胞的参与往往引发肝脏炎症反应、血管重 动的催化裂解产生一个N一末端片段，再经胆固醇和异戊烯 构和肝脏形态异常及功能障碍，并最终导致肝纤维和肝硬化