stomatin家族和恶性肿瘤.docVIP

stomatin家族与恶性肿瘤 　　常栋　王天佑　刘芝华 作者单位：100050　首都医科大学附属北京友谊医院胸外科 　　【关键词】 stomatin家族 恶性肿瘤 　　stomatin是人类红细胞膜整合蛋白，过去人们普遍认为它仅与一种溶血性贫血mdash;mdash;遗传性口形红细胞增多症有关[1]。近年来的研究发现stomatin及其家族成员还参与恶性肿瘤的发生和发展。本文就这方面的研究进展进行综述。 　　一、stomatin家族成员和结构 　　stomatin家族蛋白在进化上属于比较保守的蛋白，其同源蛋白见于许多物种，包括果蝇、线虫、斑马鱼、小鼠以及人类等。到目前为止，在人类至少已经鉴定出stomatin家族的四个成员：即stomatin、SLP-1(stomatin-like protein 1)[2]、SLP-2[3]和SLP-3[4]。stomatin基因定位于人类染色体9p34.1，SLP-1基因定位于15q22，SLP-2基因定位于9p13.1，SLP-3基因定位于13q13.3。 　　stomatin是单次跨膜蛋白质，stomatin家族蛋白的结构特征[5]包括：(1)一个特征性的N端疏水性结构域(跨膜区域);(2)一个共有的同源特征序列RX2(L/I/V)(S/A/N)X6(L/I/V)DX2TX2WG(L/I/V)(K/R/H)(L/I/V)X(K/R)(L/I/V)E(L/I/V)(K/R)。stomatin蛋白通过其疏水结构域，铆定在细胞膜上，但是氨基端和羧基端却暴露于细胞质内，形成一个发夹样结构。stomatin家族实际上属于另一个更大的超级家族，即SPFH(stomatins/prohibitins/podocin/flotillins/HflK/C)结构域超家族[6]。 　　SLP-2是stomatin家族的新成员，具有stomatin家族共有的一致序列，但不具有N端跨膜区域。在最接近stomatin跨膜结构域的位置，SLP-2具有N-十四(烷)酰化位点(大量的带电荷的极性氨基酸)，提示它具有其他家族成员类似的膜关联功能;但是这些极性氨基酸可能只形成一个短的N端结构域而不是跨膜区域。因此，SLP-2发挥功能的机制可能与其他成员不同：SLP-2可能只存在于细胞内室，仅被招募到膜表面时才被激活[7-8]。 　　二、功能 　　(一)stomatin的生物学功能 　　虽然stomatin最初被鉴定为红细胞膜整合蛋白，但是最近的研究发现，stomatin分布于多种细胞，包括中性粒细胞嗜天青颗粒膜[9]、血小板Α颗粒膜[10]的表面。stomatin及其同源蛋白可能作为离子通道和细胞骨架之间的连接分子，从而影响通道在细胞质膜的稳定性和组装，其功能主要包括以下几个方面。 　　1. 调节离子通道：遗传性口形红细胞增多症患者的红细胞膜上缺乏或者部分缺乏stomatin蛋白[11]，但是stomatin基因敲除的小鼠，其表型正常、红细胞正常[12]。原因在于stomatin可能是离子通道周围的蛋白复合体的一部分，这个复合体的其他蛋白也会发生缺陷，因此口形红细胞增多症患者并不一定缺乏stomatin [13]。 　　2. 细胞骨架的铆定点：stomatin参与调控人类气道上皮纤毛的运动和纤毛周围黏液电解质成分的组成[14]。stomatin在细胞膜上和Glut1紧密联系，具有调节Glut1的功能[15]。stomatin的解剖结构相似于caveolin(陷窝蛋白)，可能具有脚手架样功能。Stewart等[11]曾经提出一个模型，stomatin充当机械压力受体与离子通道转运体之间的媒介。 　　3. 参与脂筏形成，调控机体痛觉：stomatin膜蛋白主要集中于细胞膜上富含鞘磷脂和胆固醇的脂质微区mdash;mdash;脂筏[16]。脂筏可能是吸入麻醉药的作用靶点，吸入性麻醉药通过脂筏作用于相应的膜蛋白分子从而发挥全麻作用。stomatin样蛋白能够与压力传导离子通道相互作用，并且调节这种离子通道的活性，在机体痛觉产生和传导中起一定作用[17]。 　　4. 与肿瘤有关：近年来人类基因组计划以及人类癌症基因组解剖计划的研究发现，在癌症中存在stomatin mRNA独特的选择性剪接体[18-19]。Subramanian等[20]采用cDNA微阵列方法研究发现，stomatin基因在具有Α血小板源生长因子受体(PDGFA)基因突变的胃间质肿瘤中，差异性表达升高3倍以上。Jinawath等[21]采用cDNA微阵列的方法，发现stomatin基因在弥散型胃癌中表达上调。Kwon等[22] 研究发现stomatin基因在结