Her-2资料.docVIP

Her-2结构： Her2位于染色体17q21，编码分子量为185KD的跨膜糖蛋白，由胞内酪氨酸激酶结构域、跨膜区和胞外结构域(extraeellular domain，ECD)三部分组成，是具有蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinace，PTK)活性的跨膜蛋白，属于表皮生长因子受体家族的成员。 Her-2功能：目前还没有发现能与Her2直接结合的配体，但HER-2与其他受体结合成异二聚体后能发挥信号转导功能，与不含Her2的二聚体相比其信号更强；另一方面，Her2的异二聚体使EGFR(表皮生长因子受体)在细胞膜过表达，加速了细胞的增殖，导致肿瘤形成和生长加快。 HER-2 + 其他受体 → 异二聚体 → 发挥信号转导功能 HER2的异二聚体使EGFR(表皮生长因子受体)在细胞膜过表达 → 细胞的增殖↑ → 肿瘤形成和生长↑ 3.Her2分子的检测 目前一般采用免疫组织化学(IHC)检测Her2受体蛋白过表达，应用荧光原位杂交(FISH)和显色原位杂交(CISH)法检测Her2基因扩增的水平。 4.Her2与肿瘤发生及发展 （1）文献一： Her2受体胞内区有PTK活性，自身也具有若干酪氨酸残基磷酸化位点。当生长因子与Herl、Her3或Her4结合后，诱导蛋白膜外区构象改变，与Her2受体分子形成异二聚体，使细胞膜内侧的活性显著增加，导致受体分子Tyr互相催化发生自身磷酸化。进而引发瀑布式的连锁反应，信号转导经细胞膜和细胞间质至细胞核，激活基因，促进有丝分裂等，从而诱发肿瘤。 较多的研究发现Her2原癌基因通过其介导的主要信号通路如Ras—Raf—Mek—MAPK(丝裂原活化蛋白激酶通路、P13K—Akt(磷脂酰肌醇一3一激酶)通路等使细胞增殖周期缩短，恶性表现增强以及抗凋亡。 文献二： HER2与肿瘤的发生及发展HER2基因扩增与增加细胞分化、迁移、肿瘤侵袭、局部及远处转移、加快血管发生和减少细胞凋亡密切相关 。目前研究的较为清楚的HER2胞内信号途径主要有2条，分别为丝裂原活化蛋白激酶(Ras／MAPK)、磷酸肌醇3激酶／蛋白激酶B(PI3K／AKT)。一般认为，HER2的ECD与配体结合后，引发受体变构，导致其与相同的或其他EGFR家族成员形成同、异二聚体，随后受配体被内吞并激活蛋白酪氨酸激酶(PTK)，可使细胞膜内侧的PTK活性显著增加。其ICD具有PTK活性，受配体内吞后，受体分子酪氨酸残基互相催化发生自身磷酸化，进而引发级联反应，信号转导经细胞膜和细胞间质、细胞核，激活基因，最终使核内早期反应基因如原癌基因f0s和jun等转录水平增加，促进有丝分裂等，从而能够促进肿瘤形成、进展 。HER2还可通过抑制乳腺癌腺泡细胞极化阻止细胞凋亡。 5.Her2与乳腺癌的治疗 Her2过表达见于20％一30％乳腺癌，Her2阳性提示对CMF方案和TAM耐药，患者预后差，对该组患者，应考虑使用含蒽环类药物的联合方案化疗。临床上Her2过表达的乳腺癌患者往往表现出生存率低，肿瘤恶性程度增强，进展迅速，易于发生转移，化疗缓解期短，对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，而对蒽环类、紫杉类药物疗效较好。但是，当发生远处转移后，特别是多发性转移，常规的疗法如化疗、放疗、手术治疗等均不能达到肿瘤的局部或全身控制时，针对Her2过表达的肿瘤细胞，特异地发挥杀伤作用已成为可能。 以Her2为靶点的乳腺癌治疗 （1）抗Her2抗体 体外、临床前及临床试验均证实Her2单克隆抗体的抗肿瘤作用。抗Her2的微璎抗体可以特异地与Her2结合，抑制其自身磷酸化活性，阻止Her2的内化，并可有效地抑制肿瘤细胞的增殖。在多种Her2单克隆抗体中，研究较为深入的当属Mab4D5，命名为Trastuzumab或Herceptin，它具有抗Her2细胞外结构域(ECD)的鼠源性单 克隆抗体。1998年美国FDA正式批准Herceptin单抗用于治疗转移性乳腺癌，Herceptin与紫杉醇联用作为转移性乳腺癌Her2(+)患者的一线治疗方案，并确认当乳腺癌患者前期治疗失败，且Her2过表达时，Herceptin可以作为治疗单药应用。 Her2主动免疫治疗一肽疫苗 Her2蛋白是癌症主动免疫治疗的理想靶点，理论上，Her2疫苗能特异性激发细胞和体液免疫反应，使其成为抗肿瘤治疗的理想靶位。华盛顿大学的Human Subjects Division和FDA已经通过了Her2多肽疫苗的I期临床试验。 酪氨酸激酶抑制剂 在正常细胞调节过程中，酪氨酸激酶发挥着重要作用。异常的酪氨酸激酶活性能导致恶性转化和肿瘤进展，Her2是一个具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，Her2的过表达能导致它本身和EGFR家族其他成员的酪氨酸磷酸化，随后触发肿瘤发展