AMD患者抗VEGF治疗效果相关因素及研究.docVIP

【实验设计】 AMD患者抗VEGF治疗效果的相关因素研究 负 责 人： 报告编号： 撰 写 人： 签名 日期 审核/批准： 部门负责人 日期 项目负责人 日期 关键词： 湿性AMD 基因检测 免疫分析 预测 目 录 1. 研究目的地 3 2. 缩写词 3 3. 背景介绍 3 4. 检测指标 11 4.1 外周血 11 4.2 眼科检测 12 5. 可行性分析 12 6. 文献 13 研究目的 从AMD发生和发展相关的易感基因、环境因素、炎症反应和VEGF信号通路等因素中筛选出一些检测指标，并研究这些指标对KH902治疗湿性AMD疗效的预测潜力，为今后临床预测KH902的疗效提供实验依据。 缩写词 AMD (老年性黄斑变性)是60岁以上老年人致盲的主要原因，临床分为干性（非渗出性，或萎缩性）和湿性（渗出性，或血管新生性）2种类型。湿性AMD的临床进展期特征是脉络膜血管新生（CNV），结果可导致病人视力快速丧失。 AMD疾病的具体发病机制尚不清楚，AMD是由环境遗传一种综合病症。提出多种AMD发病机制的假说，诸如氧化应激假说、老年化、炎症免疫假说等。年龄是影响AMD主要的因素之一，其他危险因素有吸烟、肥胖、种族、家族史、性别及血压等。近年来，许多重要的AMD相关基因陆续被报道，包括补体因子H(CFH)、补体因子B(CFB) C、C3、C2。Silvia在avastin治疗CNV临床试验中，发现约45%病人出现了对药物治疗无反应，目前原因还不清楚【Silvia Bopp，2007】。为揭示抗VEGF药物作用机理和AMD发病机理与疗效之间的内在关联，有必要筛选一些具有潜在疗效预测价值的生物标记物，对它们进行检测和分析，并逐步应用到临床实践，为今后KH902的临床试治疗供实验依据。 我们拟定从影响AMD发生和发展的基因、因子以及眼科检查技术等入手，筛选一些具有预测KH902疗效或并发症潜力的生物标志物和检测技术。 补体系统 补体通过经典和旁路途径活化。经典途径由免疫复合物刺激 活化，以补体C1、C4、C2、C3、C5~C9顺序发生连锁反应，旁路途径由微生物和多糖活化，不需经过C1、C4、C2，在B因子参与下直接启动C5~C9连锁反应。补体活化可形成膜攻击复合物(MAC，由C5b~C9组成)，MAC具有介导细胞裂解、炎症趋化因子的释放并引导炎性细胞趋化，以及增加毛细血管渗透作用。 补体因子H(Complement factor H, CFH) CFH是抑制补体活化的调节因子，通过干扰（旁路途径和经典途径）补体活化，促进活化的补体失活，保护细胞避免受补体损害。同时，CFH也可结合C-反应蛋白（CRP ）并抑制CRP介导补体旁路活化。CFH表达在各种细胞表面，包括视网膜、脉络膜和RPE细胞，当眼底细胞或全身CFH功能受损可引起眼底CNV的形成，其机制可能是异常CFH 蛋白降低对补体的调节能力，活化的补体引起细胞裂解，细胞裂解后释放VEGF和其它一些促炎性因子，这些因子又会趋化炎性细胞，趋化的细胞又会释放大量VEGF等促血管生成因子，以上多个病理过程参与VEGF的生成，最终导致CNV的形成和发展。 CFH功能异常主要病因是染色体突变。染色体 1q32 区被认为是AMD易感基因位点， Edwards、Haines和 Klein等3个研究团队通过对1q32区CFH的SNP分析表明在402 (Y402H) 位置的络氨酸被组氨酸替代后，增加AMD的发病危险【Edwards,2005；Haines, J.L.2005；Klein，2005】。Thakkinstian 等研究也证实了Y402H CFH 在AMD中的作用,表明近50% 的AMD病人的Y402H基因具有多态性。Laine 研究团队也揭示了突变的CFH能减少其结合CRP的亲和力和降低抑制CRP介导的补体活化能力，最终导致AMD发病【Laine, M.，2007】。 除了CFH基因 外，LOC387715是另一个重要的AMD易感基因，它定位在染色体10q26，其基因的功能还不明确LOC387715 的rSNP 与 AMD明显相关【Rivera A,2005】， 同时，它们之间的相关性也在高加索人【Yang Z,2006；Yates JR，2007】、日本人【Tanimoto S，2006；Kondo N,2007】、俄罗斯人【Fisher SA,2