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胰岛素治疗概论 胰岛素分离研究小组 1921年夏天 多伦多大学 J.J.R Macleod 生理学教授 Frederick Grant Banting 外科医生 Charles H. Best 医学院学生 早期的实验 结扎狗的胰腺导管并切除胰腺 将新鲜的胰腺切成小片，放到盛有Ringer氏液的冷却过的研钵中 将混合物冷冻 几小时后，混合物被溶化，组织被小心的用沙子和研钵捶浸软 液体通过纸张被过滤出来 过滤物为原始的胰腺提取物，用于注射 在狗身上的实验 1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物 血糖水平有明显下降 1921年12月底James B. Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法 历史上第一位接受胰岛素注射的患者 14岁的男孩，处于死亡边缘 1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿 1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失 生存到27岁 Ted Ryder--首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁 1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者 胰岛素分离后产生的问题 数量不足，无法满足临床应用 作用时间短暂，需频繁注射 酸性溶液，导致注射疼痛 制剂不纯，形成脓肿和免疫反应 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 动物胰岛素的副作用 免疫反应 胰岛素抵抗 高血糖、低血糖反复发生 人胰岛素生产的历史 人胰岛素的制造 胰岛素的基因工程 酿造于提取 胰岛素前质体的转换 提纯 人胰岛素的生产过程 胰岛细胞的种类 胰岛素结构 胰岛素是由51个氨基酸组成的双链多肽激素 分子量为5734道尔顿 A链：21氨基酸；B链：30氨基酸 酸性，等电点为5.3 不同物种的胰岛素，氨基酸组成不同 胰岛素的分泌 通过细胞排粒作用，释放入血液 基础分泌量：24U，进餐刺激：24U Ca++增加微管微丝活动，加速?细胞颗粒的移动 ?细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的 胰岛素的分泌时相 第一时相：快速分泌相 ?细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期 后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱 第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其 峰值位于刺激后30分钟左右 第三时相：对葡萄糖失敏期 延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下 降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激 物仍有反应 胰岛素分泌时相的相关因素 由不同的?细胞分泌 由不同部位的?细胞分泌 存在两种不同的分泌机制 葡萄糖刺激 影响胰岛素释放的因素 I 营养物 葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL); 氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。 神经系统 植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大， 血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖 升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降； 中枢神经 神经肽 影响胰岛素释放的因素 II 内分泌激素 胰岛激素：胰岛素、胰升血糖素、生长抑素； 胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽； 其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等 药物：如离子通道活性剂 钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂 钾离子通道阻滞剂：如磺脲药； 钙离子通道激动剂 钙离子通道阻滞剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等 生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式 影响胰岛素释放的因素 III 其它： 饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少 运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少； 年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。 胰岛素的代谢与分解 胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合， 这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。 胰岛素的循环半衰期是4-5分钟 胰岛素主要在肝脏和肾脏清除，流经肝脏的胰岛素 约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组 织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2 胰岛素的生物活性 胰岛素是一种合成性激素 促进： 葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生 药用胰岛素种类 猪胰岛素 牛胰岛素 半生物合成人胰岛素 人胰島素 胰岛素类似物 胰岛素按作用时间分类 超短效 胰岛素类似物： Aspart, Lispro 短效胰岛素 可溶性胰岛素: Actrapid 中等起效 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH 长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 基础胰岛素类似物 : Detemir 胰岛素使用适应征 1型糖尿病 2型糖尿病 口服药失效 (除外不配合, 自我关怀差或仅有失效历史) 急性并发症或严