12-生物技术药物制剂.ppt

溶液型蛋白质类药物的稳定化方法 （1）缓冲剂 一般说来pH值和离子强度对蛋白质的稳定性及溶解度都有很大影响，通常在蛋白质药物溶液配制中采用适当的缓冲系统是很必要的。 （2）盐类 盐类除了影响蛋白质的稳定性外，其浓度对蛋白质的溶液度与聚集均有很大影响。 （2）盐类 在低浓度下可能以盐溶为主,而高浓度下则可能发生盐析。 在适当的离子和浓度下,无机盐可增加蛋白质的表面电荷,促进蛋白质与水的作用,从而增加其溶解度； 无机盐可通过与水的更强的作用,破坏蛋白质的表面水层,促进了蛋白质之间的相互作用而使其产生聚集等。 在多肽、蛋白质药物的溶液型注射剂中常用的盐类有NaCl和KCl等。 （3）表面活性剂 离子型表面活性剂常会引起蛋白质变性。 少量的非离子型的表面活性剂(主要是聚山梨酯类)具有防止蛋白质聚集的作用。 可能的机理是表面活性剂倾向性地分布于气/液或液/液界面,防止蛋白质在界面的变性等。 聚山梨酯类可用于单抗制剂和球蛋白制剂等。 （4）糖类 糖类与多元醇等可增加蛋白质药物在水中的稳定性,这可能与糖类促进蛋白质的优先水化有关。 常用的糖类：庶糖、葡萄糖、海藻糖和麦芽糖； 常用的多元醇：甘油、甘露醇、山梨醇、PEG和肌醇等。 （5）血清蛋白 血清蛋白可以稳定多肽、蛋白质药物 人血清蛋白（HAS）可用于人体,在一些市售的生物技术药物制剂中已被用作稳定剂,用量为0.1%～0.2%。 HAS易被吸附,可减少蛋白质药物的损失； 可部分降低产品中痕量蛋白质酶等对蛋白类药物的破坏； 可保护蛋白质的构象； 可作为冻干保护剂,如在白介素－2、干扰素和组织纤溶酶原激活素(t-PA)等制剂中。 （5）血清蛋白 HAS易干扰多肽、蛋白质药物的分析,对产品纯度的影响应予以注意。 干扰素类 白介素-2 EPO 尿激酶 单抗制剂、 组织纤维酶原激活剂 肿瘤坏死因子 球蛋白制剂 乙肝疫苗 HAS可稳定 （6）氨基酸 一些氨基酸如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸和谷氨酰胺等,可以增加蛋白质药物在给定pH下的溶解度,并可提高其稳定性,用量一般为0.5%～5%。 甘氨酸比较常用。 氨基酸除了可降低表面吸附和保护蛋白质的构象外,还可防止多肽、蛋白质药物热变性与聚集。 氨基酸类可稳定干扰素、EPO、尿激酶和门冬酰胺酶等。 2.注射用无菌粉末 多肽、蛋白质药物注射用无菌粉末在临用时加注射用水或专门的稀释液溶解,如人生长激素(hGH)冻干制剂配有2.5ml的稀释液(装于5ml安瓿中),其中含0.3%的防腐剂(甲酚)和1.7%的等张调节剂(甘油),pH为7.5。 溶解后一般也要求在2～8℃下保存,不能冷冻或振摇,并按要求在规定时间内使用,有的还需要避光。 设计多肽、蛋白质药物的注射用无菌粉末（冷冻干燥制剂更为常用）时，一般可考虑加入填充剂、缓冲剂和稳定剂等。 固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题. 这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。 (1)冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题： 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。 (1)冷冻干燥蛋白质药物制剂 关于蛋白质类药物添加剂的选择，首先要认识到虽然冻干可以使蛋白质药物稳定，但不应忽略有些蛋白质药物在冻干过程中反而失去活性。 高浓度的盐、缓冲组分的结晶或缓冲液pKa对温度敏感而导致pH变化，浓缩时蛋白质有限的溶液度等均能导致蛋白质药物失活。 (1)冷冻干燥蛋白质药物制剂 在选择冻干制剂的缓冲体系时，要考虑到温度对pH和缓冲系统溶液度的影响。 冻干状态与溶液状态的稳定机制不同，冻干状态的稳定机制可能是除去水化层后，辅料作为水的替代物结合在蛋白质上。 (1)冷冻干燥蛋白质药物制剂 单剂量的蛋白质药物的量一般很少，冻干过程中和除去水分后，瓶内只剩很少的物质，也不会形成冻干饼块，因此用填充剂来改善产品的外观。 甘露醇是最常使用的填充剂，它还可作冻干保护剂。 其他羟基醇如山梨醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐也可用作增容填充剂。 (1)冷冻干燥蛋白质药物制剂 糖类与多元醇还具有冻干保护剂的作用。 在冷冻干燥过程中随着周围的水被除去,蛋白质容易发生变性,而糖类和多元醇等多羟基化合物可代替水分子,使蛋白质与之产生氢键（水置换假说）。 这对蛋白质药物的稳定是十分有利的。 (1)冷冻干燥蛋白质药物制剂 溶液中的成分可以影响冷冻干燥过程中与热有关的工艺参数。 冻干过程中与热有关的性质有： 制剂的冷冻温度， 能使饼状物熔化或坍塌的温度， 能使产品发生降解的温度。 (1)冷冻干燥