多胺缀合物的合成和抗肿瘤活性研究.pdf

Gabriel反应进程出现了开环副反应，经“一锅法”改进，意外地以较高收率得到 性均比文献方法有显著提高。对于多胺修饰天然产物的系列化合物T16-T24，我 们结合天然物质结构的特殊性，采用比较温和的反应条件实现了目标物的合成， 并使天然结构片段构型得以保持。 本文合成各种中间体和目标化合物共84个，其中74个新化合物未见文献报 道，包括35个目标化合物，化合物的结构经MS，1H／13CNMR波谱分析及元素分 析等方法确证。 本文对所合成的目标化合物进行了初步体外抗肿瘤活性评价，主要选取 肿瘤细胞生长抑制作用。基于细胞水平的药理活性筛选发现，化合物T6具有显 著的PAT识别作用，可以作为具有靶向抗肿瘤化合物的先导物进行深入研究。化 达到O．58 同系数S=2．07，优于文献报道的化合物SDB。 本文对初筛效果良好的化合物T6，进一步从分子水平及动物整体水平进行了 深入研究，探讨其可能作用的分子靶点及在生物体内的抗肿瘤活性。结果发现， 具有明显的抑制作用，T6在一定浓度下能诱导B16肿瘤细胞的凋亡性死亡，这 表明化合物T6具有多靶点的作用模式。对荷瘤小鼠的活性实验表明，化合物T6 不但能显著抑Nd,鼠体内实体瘤的增长(在10mg／kg／d剂量连续7天给药后，对肿 瘤的抑制率达到56．9％)，而且化合物T6按10