复杂疾病gwas研究.pdf

GWAS在复杂疾病的应用 孙广青 sunguangqing@ BGI, Shenzhen Outline • 复杂疾病基本概念和背景知识 • GWAS分析流程 2 基本概念 • SNP （Single-nucleotide polymorphism） • MAF （Minor allele frequency） • Call rate • 哈迪温伯格平衡 （Hardy–Weinberg equilibrium ） • 群体分层（Population stratification） • 遗传度（Heritability） • 核心家系(Trio) • 候选基因(Candidate gene) • 全基因组关联分析(GWAS) 3 复杂疾病背景 • 复杂疾病定义：也称为多基因遗传病，在多个因素如多个 基因、环境因素、生活方式等共同作用下发生。 • 复杂疾病特征：  同时受基因和环境的影响 遗传异质性与基因多效性 致病机制有群体差异 • 遗传模式 单基因遗传模式(家系聚集性样本)  多基因遗传模式--GWAS(Genome Wide Association Studies) 4 单基因遗传模式 5 案例浅表性汗孔角化症 同一个家庭中的两个患者和1个正常人 外显子捕获测序后选取功能性变异 寻找患者共有的,并且正常人没有的变异 公共数据库过滤和功能预测 1个变异落在候选区域中 Sanger验证家系共分离分析 57个DSAP家系及25个散发患者中验证 676个正常人中验证及功能研究 6 筛选流程 去掉不影响功能的变异，保留Missense, nonsense, splice site, readthrough SNV frameshift,cds-Indel 显 隐 性 性 过滤正常人数据库 基因纯合和复合杂合位点 dbSNP,1000 Genome Project,ESP,in-house数据库 过滤家系内正常对照样本 患者之间取交集 过滤正常人数据库 dbSNP,1000 Genome 过滤家系内正常对照样本 Project,ESP,in-house数据库 对蛋白