Nrf2-ARE信号通路参与肝脏疾病病理机制研究进展.pdfVIP

· 1058 · 中国药理学通报 Chin~ePharmacologicalBulletin 2015Aug；31(8) dncedliverinjnry，DILI)、胆汁淤积性肝病、非酒精性脂肪性 病常见的动物模型，可致肝脏胆汁酸的堆积而引起肝损伤。 肝病 (non—alcoholicfattyliverdisease，NAFLD／NASH)、酒精 BDL处理后，同野生型鼠相比，Nr￡2缺陷鼠体内肝脏胆汁酸 性脂肪肝(alcoholicliverdisease，ALD)、肝纤维化及肝癌等。 转运体表达量发生明显变化，表现在 Mrp3、Mrp4以及胆汁 2．1 Nrf2A·RE与DILI 一些药物在肝细胞内经 CYP450 酸合成酶 (CYPTA1、CYP8B1)的表达量下降。相反，同野生 代谢产生的亲电子基、自由基、氧基等可与肝细胞内大分子 型鼠相比，BDL处理引起的Keapl—kd鼠的肝损伤明显减弱， 物质共价结合，引发脂质过氧化反应，破坏膜的完整性和膜 肝实质坏死面积以及体内ROS水平明显下降，且血清胆红 Ca“一ATP酶系，扰乱细胞内外 ca 稳态，影响线粒体、内质 素水平增大的幅度减缓，这主要是 由于 Keapl—kd鼠体内 网等重要细胞器的功能，并最终导致肝细胞损伤甚至死亡， Nrf2通路激活，导致抗氧化应激体系增强，以及 Mrp转运体 造成 DILI。APAP介导的肝损害是评估DILI的经典模型，可 和解毒酶表达增加所致 。然而，丙氨酸转氨酶和组织学 致活性亲电子体的增加 、GSH排空以及氧化应激。APAP在 分析结果表明，Nrf2缺陷鼠并不易感于 BDL引起的肝损伤， CYP酶作用下产生 的高活性代谢产物 N一乙酰对苯醌亚胺 这可能是由于胆汁酸转运体和核受体孕烷x受体的补偿机 (N—acetyl-1，4-benzoquinoneimine，NAPQI)，可与谷胱甘肽 制的存在 。ANIT可损伤胆道上皮细胞导致肝 内胆汁淤 (glutathione，GSH)结合并排出体外。过量APAP可耗竭肝 积。有研究向野生型鼠和Nrt2缺陷鼠口服给药ANIT(75mg 内GSH，致使NAPQI与细胞内大分子共价结合，诱发氧化应 · kg )并观察转运体的变化，发现BSEP及Mrp3转运体的 激产生大量 ROS，进一步造成氧化损伤，产生细胞毒性。 表达量在野生型鼠体内增加 ，但 Nrt2缺陷鼠体内水平未见 Nrf2结合ARE可转录调节与APAP代谢及排泄有关的蛋白 明显变化。随后 ，该研究小组通过 Nrf2的激活剂奥替普拉 如UGT、GST、NQO1等，因此 Nrf2被认为是 APAP肝损伤治 对AN1T诱导的病理损伤结果推测，虽然 Nrf2缺陷鼠体内存 疗的重要靶点之一。当暴露于相同剂量的APAP时，同野生 在补偿机制以抵御ANIT的毒性，激活 Nrf2通路仍可作为肝 型鼠相比，Nrt2缺陷鼠肝损伤更严重 ，且死亡率 明显增加。 内胆汁淤积的治疗手段之一 。 APAP可促进Nrf2的转位入核，使其人核速度最快提升60 Nrf2的激活剂可降低胆汁淤积性肝损伤。天然产物芦 rain，并且其下游 EH、HO一1、GCL基因的表达量也 明显增 丁具抗氧化和抗炎特性，可下调炎性因子 NF—KB及TGF一13／ 加 J。CDDO．Im可激活 Nrf2一ARE通路，诱导下游 HO．1、 Smad通路活性，抵御胆汁淤积性肝损伤，这一过程可能与其 NQO1以及 GCLC基因表达，降低 APAP引起野生型鼠的肝 激活Nrf2信号通路，从而上调下游基因HO一1的表达及活性 损伤 ，而对Nri2缺陷鼠无此作用 。APAP肝损伤小鼠，其 有关 。维生素A可激活N 通路，促进阻塞性黄疸大鼠 肝细胞膜外排转运体多药耐药相关蛋白3(multidrugresist— 体内的Nrt2转位入核，同时下游 HO一1和 NQO1的表达增 ance—associatedprotein3，Mr03)、MW4的表达量随Nrf2增加 加，提升肝脏功能并降低氧化应激损伤，减缓胆汁淤积性肝 而增加 ，而Nrf2缺陷鼠Mrp3和Mrp4表达量无明显变化，提 损伤症状 。 示 Nrf2通路及其下游基因在解除APAP及其代谢物引起的 2．3 Nrt2-AER