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治疗与MPN预后的关系（转白）34 MPN在10年内转白的风险 34 PV: 5%-10% ET: 2%-5% PMF: 8%-20% 25%患者未行任何治疗而转白 MPN 转为 AML 后的中位生存时间：3个月 小结 1、MPN发病机制的研究，使其诊断水平也从形态学进入到细胞遗传学，分子生学水平。 2、 JAK2V617F基因的发现，不仅提高了MPN 诊断的准确率，还具有疾病预后判断意义，也为研究类似于格列卫的新靶向治疗药物奠定了基础。 3、MPN不同疾病类型之间既有联系，又有明显的区别，它们既可能是同一机制作用下，疾病发展不同阶段的表现，也可能是不同机制作用下，表现出的不同临床表现和细胞遗传学表现。 4、MPN治疗目前并无突破性的进展， 针对JAK2V617F基因突变，研制靶向药物，是目前最有希望的新药研制方向。 谢谢大家！欢迎指导！ * 有关MPN的诊治 福建医科大学 2014.6.25 内容 1、MPN分类的演变 2、MPN发病机制 3、MPN诊治的难点 4、MPN疾病的转归 5、MPN治疗的前景 MPN分类的演变(9) MPN分类8 4个方面改变: MPD MPN MCD（ mast cell disease as an） MPN PDGFRA, PDGRRB or FGFR1基因异常 eosinophilia JAK2V617F AK2 exon 12 mutations 作为PV,ET,PMF诊断指标 MPL mutations MPN诊断依据 临床表现 细胞数 激素（EPO水平） 骨髓形态学 突变基因 PV9 ET9 PMF9 Diagnostic strategy for BCR-ABL1 negative MPN MPN中突变基因(29) MPN中突变基因3 四类: 改变信号转导通路(JAK2, MPL) 改变剪接体(SF3B1, SRSF2) 改变表观遗传学(TET2, EZH2, ASXL1, SUZ12…) 改变癌基因(P53, N-RAS, K-RAS…) 注： JAK2 V617F（2005） ET （1934） JAK2-12 exon （2007） PV （1892） MPL （2006） PMF（1879） 诊断MPN具有特异性的突变基因 JAK2第14外显子突变 JAK2第12外显子突变 MPL突变 JAK2突变9 JAK2第14外显子突变 JAK2第12外显子突变 第1849核苷酸G T 涉及第536-547位氨基酸 常见于N542-E543 第617密码子 缬氨酸 苯丙氨酸 表达JAK2 V617F 细胞持续增殖 激活JAK2-STAT通路 第515密码子 色氨酸 亮氨酸 第1544核苷酸G T MPL第10外显子突变 JAK2突变 MPL突变 JAK2V617F为何产生不同的疾病类型7 4种学说： 突变发生于不同的造血干细胞 个体的异质性 剂量模型：高JAK2V617F活性 ………………….PV 低JAK2V617F活性 …………………ET 高而持久的JAK2V617F活性………..PMF D.The pre JAK2 mutation events hypothesis 23 Figure 2. Overlaps in molecular lesions. Other mutations include: MPL, JAK2-exon 12, TET2, ASXL1, LNK, CBL, EZH2, SOCSs, IDHs, p53, NRAS, NF1, IKZF1, RUNX1,and RB. MPN基因突变频率9 95%PV,50%-60%ET 或PMF患者表达JAK2V617 2. JAK2V617F阴性的PV患者,大多数存在第12外显子突变，占PV 患者总数的3% 3. 有约10的健康人群也存在低水平的JAK2V617F阳性（23） 4. MPL主要见于JAK2V617F阴性的患者，发生于4%的ET, 11%PMF. PV患者不表达。 有突变基本可诊断MPN 无突变不一定就不是MPN 无JAK2基因突变基本可以排除PV JAK2V617F, EXON12-JAK2 AND