最新新兴的组合化学药物研究.ppt

第8章 新兴的组合化学 一、组合化学概述 组合化学是一项新型化学技术，他利用一系列合成、测试技术，在短时间内合成数目庞大的有机化合物，经过高效生物活性筛选，从中发现一批具有活性的药物前体。 组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的。 组合化学合成技术已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一。 一、组合化学概述 组合化学不是单一的一种技术，它包含了一系列化学技术。它是一门交叉性学科，它以有机化学为基础，与生物化学、药物化学密不可分，并涉及到数学、物理和计算机等多门科学。而传统有机合成方法是对单个分子分步合成，在数量上是处于低层次的，合成速度太慢，无法满足对化合物量的需要。 一、组合化学概述 组合化学是一种通过“组合”的方式将许多“结构单元”组成不同的最终化合物的合成方法。 基本单元是单体化合物 比如：万花筒 高中排列、组合 一、组合化学概述 “组合化学”概念诞生于二十世纪八十年代初。 目前在Glaxo-Wellcome公司从事组合化学工作的马里奥·盖胜(Mario Geysen)称为“组合化学之父”。 首先提出同步合成多肽想法的少数几位科学家之一 通过设计和运用“多针同步合成技术” 在实际上最先解决了同步合成的技术问题 盖胜和他所领导的小组合成了世界上第一个“多肽分子库”。 一、组合化学概述 1992年，年轻的柏克莱大学教授约翰·爱尔门领导的小组在与盖胜在墨尔本创办的公司（现为Chiron Technologies分部）合作下，第一次用多针合成仪成功地合了一组苯二氮卓类化合物。这一实验充分表明了组合化学完全可以运用到大规模合成小分子、杂环类化合物方面。 二、组合化学实现的条件 选择至少大部分结构单元都可能进行的反应。 在一个共同的反应条件下，所有的结构单元，无论结构的大小、复杂程度，都必须能结合到结构框架上去。 化学反应也必须尽可能地达到完全，从而保证最终产物的产量及纯度都能达到一定的要求 必须能利用自动合成仪来进行。 模块中反应物进行的反应速度要接近,且反应的转化率和选择性要高。 三、组合化学的威力 用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下五种： 二聚体 202=400 三聚体 203=8000 四聚体 204=160,000 五聚体 205=3200,000 四、组合化学策略 混合物合成方式既是在反应体系中多种反应物混合在一起进行反应，得到多种产物如：正丁酸与醇缩合形成酯的反应。 平行合成方式是指在合成过程中 以平行的方式同时合成多种反应产 物。 每个反应是独立进行的。 五、分子库的建立 “结构框架”：具有2-3个活性基团以供连接不同的“结构单元”。在理想的情况下，活性基团应是不相同的化学基团以利于进行不同的化学反应。如果相同的活性基团，必须采用不同的保护基团加以保护，在反应过程中逐步脱保护而参加反应。 结构单元”：结构上比较多样化。包含有能与“结构框架”相连接的反应基团。结构上必须尽量避开任何有碍反应的“空间障碍”。除此之外，相对分子质量的大小和试剂价格等都应是考虑的因素。 六、高通量合成 6.1 固相合成法 是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 固相合成Solid phase synthesis技术由Merrifield(1963)首创，他使用取代的树脂作为固相载体来合成多肽； 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固相合成策略的应用是在80年代才有了突破。 6.1.1固相合成的优点 1）可以使用过量的试剂使反应趋于完全。 2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固相介质除去反应物。 3）节省了分离纯化的时间 4) 反应收率高，产物纯度高。 6.1.2 合成方法 茶叶包法 tea-bag 用具有74mm网眼的聚丙烯网袋（15mmX20mm），里面装满树脂珠，密封好。最初树脂珠上都连有一个保护的氨基酸，然后它被浸在反应物核偶联剂的混合溶剂中，把袋子集中进行脱保护、洗涤、中和及再偶联等步骤。 6.1.2 合成方法 一珠一物法(one bead,one compound) 该方法依赖于在树脂珠上合成化合物，一定数量的载体被分成相等的几部分，然后各部分独自与不同的起始单体原料反应。 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分，进一步与一系列试剂反应。 6.2 液相合成法 由于应用固相合成的化学反应范围有限，而且当反应物和产物连接到固相载体上时，检测反应过程比较困难，因此人们重新研究了液相合成方法。 液相合成存在一些不确定性，在合成的每一步之后均需进行某种形式的纯化，如果用平行合成大量的化合物，进行纯化的工作是相当烦琐的，如果用混合物方式合成，那么