第8章 致癌作用(3h)精要.ppt

第八章 化学致癌作用 2012年9月 第一节、背景 近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化； 查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因； 发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密切相关。WHO指出, 人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素。 20世纪50年代早期 吸烟人群的肺癌发病率日渐上升，比不抽烟的人群高上20至30倍。 第二节、基本概念 致癌作用(carcinogenesis)是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。 第三节、化学致癌物的分类 ㈠ 按化学性质 1 烷化剂 直接烷化剂：芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷等； 间接烷化剂：氯乙烯、苯、丁二烯等； 2 多环芳烃：苯并芘、煤焦油、沥青等 3 芳香胺类：联苯胺、硝基联苯、氨基联苯等 4 金属和类金属：镍、铬、镉、砷等 5 霉菌和植物毒素 6 药物：环磷酰胺、己烯雌酚等。 ㈡ 按作用形式 1 直接致癌物：有些致癌物可以不经过代谢活化就具有活性，称为直接致癌物 2 间接致癌物：大多数致癌物必须经过代谢活化才具有致癌活性，这些致癌物称为间接致癌物。 前致癌物、近致癌物、终致癌物。 ㈢ 按作用机制 3 遗传毒性致癌物：化学物进入细胞后与 DNA共价结合，引起基因突变或染色体畸变，从而导致肿瘤形成，称遗传毒性致癌物。 4 非遗传毒性致癌物：以非遗传物质为靶的致癌物，称非遗传毒性致癌物。 ㈣ 按作用结果 WHO下属的国际癌症研究所（International Agency for Research on Cancer, IARC）按动物实验、临床观察和人群流行病学资料，将致癌物分为四类 Ⅰ 人类致癌物。对人类致癌证据充分，三方面证据充分。107种。 Ⅱa 对人类很可能是致癌物。人类致癌证据有限（临床观察到但无流行病学资料或无直接因果关系证据）、动物致癌证据充分。58种。 Ⅱb 对人类可能是致癌物。人类致癌证据有限、动物也不充分。249种。 Ⅲ 对人类致癌性未定。现有资料不能进行分类。512种。 Ⅳ 人类非致癌物。1种（己内酰胺）。 第四节、化学致癌机制 是多因素、多基因参与的多阶段过程 致癌过程与多个肿瘤基因有关； 不同器官来源、不同组织类型、临床阶段乃至同一肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的； 多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用； 个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响。 ㈠ 遗传损伤致癌 DNA加合物形成 癌基因激活与抑癌基因失活 修复功能受损 ㈡ 非遗传损伤致癌 细胞信号传导障碍 免疫抑制 内分泌失衡 纺锤丝功能受损 3. DNA损伤的修复能力 正常细胞使受损伤的DNA分子迅速恢复正常，使细胞的遗传稳定性和正常功能得以保持而不致发生恶变； 化学致癌物可使机体对损伤DNA的修复能力减弱； DNA损伤修复缺陷在化学致癌机制中也起重要作用。 第五节、化学致癌过程 引发阶段(Initiation) 主要涉及三种细胞功能： 致癌物代谢——活化致癌物 DNA修复 ——修复错误 细胞增殖 ——“固定”错误，产生引发细胞，因为引发细胞不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。 促长阶段(Promotion) 引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。 促长剂：影响引发细胞增殖，引起良性局灶性病理损害。如结节、息肉、乳头瘤。 促长剂本身为非致突变物，单独使用不具有致癌性。 主要促癌剂 佛波酯(TPA)—促进细胞增殖、信号转导 灭蚁灵—皮肤、肝癌 苯巴比妥—肝癌 胆酸—结肠癌 促长阶段特点： 引发剂作用之后，在促癌剂慢性作用下引起肿瘤； 引发剂单独作用不会引起肿瘤； 促癌剂单独作用也不会引起肿瘤； 必须先引发剂作用，再促癌剂作用； 引发作用是不可逆的，早期促长作用可逆。 进展阶段(progression) 引发细胞群转变成恶性肿瘤的过程，是不可逆的。 第六节、致癌作用的影响因素 联合作用 (—) 致癌性的增强 1．增强致癌物的吸收； 2．增强遗传毒性致癌物的代谢活化或使其解毒减弱； 3．抑制DNA修复； 4．选择性增强DNA受损细胞的增殖。 (二) 致癌性的抑制 1．在靶器官中发生竞争性的取代； 2．活化作用酶系统活力发生改变； 营养因素 1 蛋白质