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系统 “死角”的定义 张功臣 （奥星公司，上海 200050 ） 【摘要】 本文对制药行业洁净流体工艺系统中的死角进行了准确定义，从风 险评估的角度介绍了死角对洁净流体工艺系统的质量影响，并结合药典和新版 GMP 提出了具体的解决方案； 【Abstract 】 This paper mainly introduces the precise definition for dead leg and its quality effect to clean liquid process system, proposes corresponding solutions to comply with the updated pharmacopoeia and GMP requirements. 【关键词】 死角；流体工艺系统；制药用水系统；配液系统；在线灭菌；在 线清洗 【Key Words】 Dead leg; Liquid Process System; Pharmaceutical System; Preparation System; CIP; SIP 1 前言 死角检查是系统进行安装确认（IQ）时的一项重要内容。在洁净流体工艺 系统（制药用水系统与配液/CIP/SIP 系统）中死角过大所带来的风险主要如下： （1）为微生物繁殖提供了“温床”并导致“生物膜”的形成，引起微生物指标、 TOC 指标或内毒素指标超标，导致水质指标不符合药典要求；（2 ）系统消毒或 灭菌不彻底导致的二次微生物污染；（3 ）系统清洗不彻底导致的二次颗粒物污 染或产品交叉污染。在洁净流体工艺系统中，任何死角的存在均可能导致整个 系统的污染。因此，中国2010 版GMP 要求 “管道的设计和安装应避免死角、 [1] 盲管” 。 2 死角的定义 《美国机械工程师协会生物加工设备标准》2009 版（《ASME BPE 2009》） 对于死角有准确的定义，“死角”是指当管路或容器使用时，能导致产品污染的 区域（dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product. ）。 1976 年，美国 FDA 在CFR212 法规上第一次采用量化方法进行死角的质 [2] 量管理，工程上俗称“6D ”规则 ，其含义为“当L/d6 时，证明此处无死角”， 其中L 指“流动侧主管网中心到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，d 为支 路的直径。随后的研究表明，“3D”规则更符合洁净流体工艺系统的微生物控制 要求，其中L 的含义变更为“流动侧主管网管壁到支路盲板（或用点阀门中心） 的距离”（图1）。 图1 6D 规则与3D 规则 更加准确的死角量化定义来自于ASME BPE （图2 ），该定义表明，L 是指 “流动侧主管网内壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，D 是指“非流动 [3] 侧支路管道的内径” 。 图2 死角的准确量化定义 从消毒验证和清洗验证的角度能有效说明“3D ”规则的合理性。死角的消 毒验证表明，小于3D 死角的支路 （图中为L/D 等于0，0，1.5）处很快能达到 预定的消毒温度，支路垂直向下或向上的大于3D 死角（图中为L/D 等于4.0 ， 5.6，9.4 ）在流速为0.4m/s 和1.2m/s 时，支路处始终无法达到预定的消毒温度， 提高流速到 2.0m/s，除垂直向下的4D 支路能达到消毒温度外，其他支路处始 终无法达到预定的消毒温度。上述实验说明：死角是影响支路清洗的关键因素， 而流速是影响支路清洗的次关键因素（图3，图4 ）。 图3 支路垂直向下时，死角的消毒验证 图4 支路垂直向上时，死角的消毒验证 死角的清洗验证表明，L/D 等于2.8 的用点支路在系统流速加快到一定数值 时，清洗验证符合要求，L/D