伊马替尼详解.ppt

抗癌药--伊马替尼 主要内容 1、发现背景 2、市场情况 3、作用机制 4、合成方法，制剂 5、参考文献 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂 酪氨酸激酶能催化底物的磷酸化，在细胞内传递信号，激发髓系细胞增殖，导致CML(慢性髓性白血病)的发生。 酪氨酸激酶的活性部位都有一个ATP结合口袋，而酪氨酸激酶的活性即是通过催化ATP转移磷酸基团到底物的酪氨酸残基上。即蛋白激酶的磷酸化。 Imatinib通过与ATP竞争结合于BCR-ABL融合蛋白，使之因无ATP而失去磷酸来源，无法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，达到切断信号传导的目的。 已上市的蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂 发现背景 慢性髓性白血病（CML）是源于多功能性造血干细胞恶性转移的克隆疾病。CML占所有成人白血病的20%。在诊断最初阶段大多数患者处于慢性期，而从慢性期进入加速期需1-2年，而后迅速进入急变期，在急变期的生存中值为2-4个月。 传统的治疗方法是应用细胞毒药、干扰素和异基因造血干细胞移植。传统方法副作用大。造血干细胞移植是理论上唯一可以根治CML的方法，不过手术复杂，成功率低，费用昂贵，而且要有适合的捐赠者。 发现历程 1960年，美国宾夕法尼亚大学大学的Peter Nowell和伦敦大学的David Hungerford首先发现大部分CML患者具有获得性的染色体异常命名为费城染色体。 1973年，Rowley发现它是9号和22号染色体相互易位的结果。 1983年，Grosveld等发现位于9号染色体的c-ABL癌基因移位至22号染色体的断裂点簇集区末端，形成Ph染色体BCR-ABL融合基因。 1986-1987年，David Baltimor和Owen witte证实了BCR-ABL基因表达的BCR-ABL蛋白并导致CML的发生。 1990年，加州大学研究人员证实BCR-ABL蛋白具有高度酪氨酸激酶活性导致CML。 1993年，Zimmerman小组设计合成选择性与BCR-ABL蛋白结合部位竞争的分子甲磺酸伊马替尼商品名为格列卫。 市场前景 甲磺酸伊马替尼，商品名格列卫（glivec）是瑞士诺华（Novartis）公司研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。 2001年5月1日，在美国批准上市，适应症为慢性粒细胞白血病。2002年又批准了该药的第二个适应症：不能动手术的胃肠道基质瘤。 专利将于2018年到期。 市场情况 伊马替尼于2001年批准上市当年即取得1.65亿美元的显赫佳绩。 到2004年被培育成“重磅炸弹”药物销售额达到16.43亿美元。已在世界90多个国家和地区销售，08年超过30亿美元，09年超过40亿美元。 当时权威预计到2013年将达到60亿美元。 国内市场 于2004年4月17日以格列卫之名在我国批准上市。早已成为销售达亿元的抗癌药物。 目前正大天晴和豪森都已推出了甲磺酸伊马替尼仿制药并通过了CFDA的审批。 治疗慢性粒细胞性白血病的每年花费约32,000到98,000美元；治疗胃肠道基质肿瘤每年需花费64,800 作用机制 Imatinib通过与ATP竞争结合于BCR-ABL融合蛋白，使之因无ATP而失去磷酸来源，无法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，达到切断信号传导的目的。 酪氨酸激酶小分子抑制剂与该酶的结合方式 伊马替尼的选择性作用机制 它选择性作用于BCR-ABL，c-Kit，PDGFR等酪氨酸激酶。 Imatinib最初是作为Type1抑制剂来设计的，随后的结构研究证实了Imatinib为Type2的抑制剂。 Imatinib分子中朝外的酰胺键通过与变构结合位点上的Glu残基和DPG序列中的Asp残基形成氢键来增强了激酶的结合力。 伊马替尼结构式 Zimmermann’s route for the preparation of imatinib base ，1993.[1] Zimmermann的路线 最终产率未知 硝基的那个中间体产率不到50%。 该中间体被无机物污染，给产品带来杂质 最后一步用吡啶做溶剂，需要用柱层析分离， Loiseleur’s route for the preparation of imatinib base，2003. 改良的Zimmermann的合成路线： N-（5 - 硝基-2 - 甲基苯基）-4 - （3 - 吡啶基）-2 - 氨基嘧啶的合成 采用正丁醇为溶剂，（2 - 甲基-5 - 硝基苯基）胍与1-吡啶基-3-二甲胺基-2-丙烯酮摩尔比为1:1.1，沸腾回流9h后，将反应体系倒入水中即可析出N-（5 - 硝基-2 - 甲基苯基）-4 - （3 - 吡啶基）-2 - 氨基嘧啶固体，过滤即可得到。 产率65-70%，HPLC纯度为99.2-99.5% 伊马替尼的合成 胺与酰氯的摩尔比为1:1.5，加入4