药物微粒分散系(脂质体)课件.pptVIP

第六节 脂质体与类脂囊泡 第十八章药物微粒分散系的制备技术3 一、脂质体的概念 脂质体（Liposomes）系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊。 二、脂质体的发展简况 1965年英国Bangham发现磷脂在水中形成多层囊泡—脂质体 1988 益康唑脂质体凝胶（Pevery Lipogel）瑞士等国上市 1990 两性霉素 B脂质体（AmBisome）爱尔兰上市 1995 阿霉素长效脂质体美国上市，第一个抗癌药脂质体 1996 柔红霉素脂质体（DaunoXome）美国上市 阿糖胞苷脂质体（DepoCyt）、制霉菌素脂质体（Nyotran）、胰岛素脂质体（DepoInsul）、紫杉醇脂质体等。 三、脂质体常用的膜材 （一）中性磷脂 磷脂酰胆碱(PC),合成二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、磷脂酰乙醇胺(PE)等。 （二）负电荷磷脂（酸性磷脂） 磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)等 （三）正电荷脂质 正电荷脂质均为人工合成产品，在基因的传递系统中应用非常普遍，有硬脂酰胺(SA)、胆固醇衍生物、油酰基脂肪胺衍生物等。 （四）胆固醇(cholesterol) 磷脂的结构 胆固醇的结构 卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式 磷脂的亲水端呈弯曲的弧形，形似“手杖”，与胆固醇分子的亲水基团相结合，形成“U”形结构，两个“U”形结构相对排列，构成双分子层结构 。 脂质体的结构图示 单室脂质体的结构图 磷脂分子的极性基团朝向外侧的水相，而非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状双分子层。 多室脂质体的结构图 1.相变温度 当升高温度时，脂质双分子层中的疏水链会从有序排列变为无序排列，使脂质膜的变为“液晶”态，膜的流动性增加，双分子层变薄，这种发生相转变时的温度称为相变温度(phase transition temperature，Tc)。 由于在相变温度时膜的流动性增加，被包裹在脂质体内的药物将具有最大释放速率，因而膜的流动性直接影响脂质体的释放及其（渗漏）稳定性。 四、脂质体的理化性质 2.膜的通透性 脂质体是半通透性膜。 对于在水和有机溶剂中溶解度都非常好的分子，易于穿透磷脂膜。 钠离子和大部分物质在相变温度时通透性大。 3.膜的流动性 胆固醇具有调节膜流动性的作用，被称为脂质体的“流动性缓冲剂”。当在脂质体膜中加入50%（mol/mol）胆固醇时，可使脂质体膜相变消失。 当低于磷脂的相变温度时，加入胆固醇可使膜有序排列减少，流动性增加； 当高于相变温度时，加胆固醇可增加膜的有序排列，减少膜的流动性。 4. 脂质体的荷电性 脂质体的表面电性对其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用影响较大。 含酸性脂质，如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）的脂质体荷负电； 含碱基（胺基）脂质，例如十八胺等的脂质体荷正电； 不含离子的脂质体显电中性。 五、脂质体的分类 (一)按结构类型分 1. 单层脂质体( unilamellar vesicles, ULV) 球径0.02~0.08μm为小单室脂质体(single unilamellar vesicles, SUV)， 球径0.1~1μm为大单室脂质体(large unilamellar vesicles, LUV) ， 2. 多层脂质体(multilamellar vesicles, MLV) 球径 1~5μm，较大 (二)根据脂质体性能分类： 1. 普通脂质体 普通脂质体用一般磷脂制备而成，主要被网状内皮系统吞噬, 从而使所包载的药物在肝、脾、肺和骨髓 等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。 2. 长循环脂质体 又称隐形脂质体 ( stealth liposomes) , 由聚乙二醇修饰的 磷脂组成。 3. 特殊功能的脂质体 （1）热敏脂质体：利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物释放速度增大的原理制成热敏脂质体。例如将二棕榈酸磷脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂(DSPC)按一定比例混合，制成的3H甲氨喋呤热敏脂质体，再注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉后，再用微波加热肿瘤部位至42℃，病灶部位的放射性强度明显的高于非热敏脂质体对照组。 （2）pH敏感性脂质体：由于肿瘤间质的pH比周围正常组织细胞低，选用对pH敏感性的类脂材料，如二棕榈酸磷脂或十七烷酸磷脂为膜材制备成载药脂质体。当脂质体进入肿瘤部位时，由于pH的降低导致脂肪酸羧基脂质化成六方晶相的非相层结构，从而使膜融合，加速释药。 （3）配体修饰脂质体：掺入或化学键连接靶向功能配体于脂质体上，具主动靶向性。 （4）免疫脂质体：脂质体表面联接