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去甲肾上腺素的重复摄取医学研究论文 【摘要】目的合成盐酸度洛西汀。方法以2-乙酰基噻吩、盐酸二甲胺和多聚甲醛为起始原料，经Mannich反应、硼氢化钠还原、手性拆分、成醚、单甲基化、成盐、两次重结晶等七步制得抗抑郁药盐酸度洛西汀，并对原工艺进行了改进。结果及结论目标化合物的总收率为：24.1%，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证，纯度可达99％，本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，并经中试验其收率仍在24％左右，说明可以进行工业化生产。 【关键词】药物化学；制备；化学合成；度洛西汀 盐酸度洛西汀(6)，化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症,临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用证，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。 1合成路线 通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其进行了改进：在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羟基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)时，采用了未见报道的还原方法，将溶剂改为1:1的乙醇和水克服了专利上的原料溶解不完全，还原不彻底，以至于无法进行下步的手性拆分的关键问题；手性拆分时，选用廉价易得的(S)-madelicacid对消旋的产物进行拆分，并通过对溶剂的筛选，选用乙醇作为盐的重结晶的溶剂，得到光学纯度99%以上的盐酸度洛西汀，从而克服了文献专利上光学纯度低的问题。同时，在成盐时使用低温的条件下浓HCl成盐，避免了文献中使用浓盐酸引发副反应，得不到预计产物的问题。通过对工艺的改进，实验室合成285g最终产品时，六步的总合成产率高达24.1%。） 2实验部分 熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，Arian600MHz核磁共振仪，Agilent1100series型液质联机，RukerSmartApex型X-射线衍射仪，WZZ-2S数学自动旋光仪。 2.12-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐(1)的制备在10L的三口瓶中，加入715ml(6.56mol)2-乙酰基噻吩，674g(8.26mol)二甲胺盐酸盐，293g(9.26mol)多聚甲醛,65ml浓盐酸和2900ml异丙醇，加热,搅拌回流，1h后有大量白色固体析出，6h后停止反应。TLC监测原料反应完全，Rf=0.66(正已烷：乙酸乙酯=5:1)待反应液冷却，滤集固体，用250ml×3乙醇洗涤，将白色固体抽真空干燥16h，得白色晶体1380g。收率95.3%,mp:188.3～190.2。1HNMR：(CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H)，5.20(m,1H),6.93(d,J=3.0Hz1H)4H,6.97(t,1H),7.21(m,1H)。 2.2N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(2)的制备在10L三口瓶中，分别加入1290g2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮盐酸盐1(5.85mol)，4L乙醇和2L水，使1全部溶解。室温搅拌，慢慢加入211.5gNaOH,调pH值为11～12，然后加入220g(5.58mol)硼氢化钠，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，加入2.5L丙酮，搅拌20min,减压蒸去乙醇，有白色固体析出，抽滤得1043g白色固体，56烘干两天，得产品1012.6g,产率93.5％,mp:77.3～79，LC-MS（ESI）:m/z186.1(M+H)+。 1HNMR(CDCl3)δ1.90～1.97(m,2H),2.53(s,6H),2.56(m,1H),2.64(m,1H),5.19(m,1H),6.92(m,1H),6.96(m,1H),7.21(m,1H)。 2.3(S)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)的制备在2L锥形瓶中，加入435g(2.86mol)(S)-扁桃酸，50溶于715ml乙醇，然后将扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7gN,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不断有白色固体析出，浆状液加热回流45min，然后室温下搅拌1h，过滤，白色固体用250ml×3甲基叔丁基醚洗，滤饼用无水乙醇进行重结晶2500ml×2次。干燥得817.5g扁桃酸的盐。［α］20D(C=1，甲醇)=29.5°。 将817.5g扁桃酸的盐溶于4200ml水，用390ml5NNaOH碱化，然后得自由胺，有大量白色固体析出，过滤，用1000ml×2水洗涤，得356g产品。将水相用1000ml